「クラステリン」の版間の差分

　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1">Blaschuk O, Burdzy K and Fritz IB. (1983). Purification and characterization of a cell-aggregating factor (clusterin), the major glycoprotein in ram rete testis fluid. J Biol Chem 258, 7714-20.</ref>

* ラットSertoli細胞の主要分泌[[糖タンパク質]]（SGP-2）<ref name="ref2">Collard MW and Griswold MD. (1987). Biosynthesis and molecular cloning of sulfated glycoprotein 2 secreted by rat Sertoli cells. Biochemistry 26, 3297-303, doi:10.1021/bi00386a008.</ref>

* 可溶性膜侵襲複合体（sMAC）の構成成分（SP-40,40 または CLI）<ref name="ref3">Murphy BF, Kirszbaum L, Walker ID and d'Apice AJ. (1988). SP-40,40, a newly identified normal human serum protein found in the SC5b-9 complex of complement and in the immune deposits in glomerulonephritis. J Clin Invest 81, 1858-64, doi:10.1172/JCI113531.</ref>

* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物（TRPM-2）<ref name="ref4">Léger JG, Montpetit ML and Tenniswood MP. (1987). Characterization and cloning of androgen-repressed mRNAs from rat ventral prostate. Biochem Biophys Res Commun 147, 196-203, doi:10.1016/s0006-291x(87)80106-7.</ref>

* 血清高密度リポタンパク質（HDL）の構成アポリポタンパク質（ApoJ）<ref name="ref5">de Silva HV, Stuart WD, Duvic CR, Wetterau JR, Ray MJ, Ferguson DG, Albers HW, Smith WR and Harmony JA. (1990). A 70-kDa apolipoprotein designated ApoJ is a marker for subclasses of human plasma high density lipoproteins. J Biol Chem 265, 13240-7.</ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてClusterin（CLU）が決定された<ref name="ref6">Wilson MR and Easterbrook-Smith SB. (2000). Clusterin is a secreted mammalian chaperone. Trends Biochem Sci 25, 95-8, doi:10.1016/s0968-0004(99)01534-0.</ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7">Humphreys DT, Carver JA, Easterbrook-Smith SB and Wilson MR. (1999). Clusterin has chaperone-like activity similar to that of small heat shock proteins. J Biol Chem 274, 6875-81, doi:10.1074/jbc.274.11.6875.</ref>。

　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]（CLU）は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8">Wong P, Taillefer D, Lakins J, Pineault J, Chader G and Tenniswood M. (1994). Molecular characterization of human TRPM-2/clusterin, a gene associated with sperm maturation, apoptosis and neurodegeneration. Eur J Biochem 221, 917-25, doi:10.1111/j.1432-1033.1994.tb18807.x.</ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9">Yuste-Checa P, Carvajal AI, Mi C, Paatz S, Hartl FU and Bracher A. (2025). Structural analyses define the molecular basis of clusterin chaperone function. Nat Struct Mol Biol 32, 2035-2045, doi:10.1038/s41594-025-01631-4.</ref>（図１）。

　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、肝臓、肺、精巣、すい臓などで発現が高く<ref name="ref10">Kim G, Kim GH, Oh GS, Yoon J, Kim HW, Kim MS and Kim SW. (2011). SREBP-1c regulates glucose-stimulated hepatic clusterin expression. Biochem Biophys Res Commun 408, 720-5, doi:10.1016/j.bbrc.2011.04.111.</ref><ref name="ref11">de Silva HV, Harmony JA, Stuart WD, Gil CM and Robbins J. (1990). Apolipoprotein J: structure and tissue distribution. Biochemistry 29, 5380-9, doi:10.1021/bi00474a025.</ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

　クラステリンの最も特徴的な機能は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に作用する細胞外分子シャペロン活性である<ref name="ref7" /><ref name="ref12">Poon S, Easterbrook-Smith SB, Rybchyn MS, Carver JA and Wilson MR. (2000). Clusterin is an ATP-independent chaperone with very broad substrate specificity that stabilizes stressed proteins in a folding-competent state. Biochemistry 39, 15953-60, doi:10.1021/bi002189x.</ref><ref name="ref13">Matsubara E, Soto C, Governale S, Frangione B and Ghiso J. (1996). Apolipoprotein J and Alzheimer's amyloid beta solubility. Biochem J 316 ( Pt 2), 671-9, doi:10.1042/bj3160671.</ref><ref name="ref14">Wyatt AR, Yerbury JJ, Ecroyd H and Wilson MR. (2013). Extracellular chaperones and proteostasis. Annu Rev Biochem 82, 295-322, doi:10.1146/annurev-biochem-072711-163904.</ref>。

　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15">Yerbury JJ, Stewart EM, Wyatt AR and Wilson MR. (2005). Quality control of protein folding in extracellular space. EMBO Rep 6, 1131-6, doi:10.1038/sj.embor.7400586.</ref><ref name="ref16">Itakura E, Chiba M, Murata T and Matsuura A. (2020). Heparan sulfate is a clearance receptor for aberrant extracellular proteins. J Cell Biol 219, doi:10.1083/jcb.201911126.</ref>。この一連の分解系はCRED（Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation）経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17">Kounnas MZ, Loukinova EB, Stefansson S, Harmony JA, Brewer BH, Strickland DK and Argraves WS. (1995). Identification of glycoprotein 330 as an endocytic receptor for apolipoprotein J/clusterin. J Biol Chem 270, 13070-5, doi:10.1074/jbc.270.22.13070.</ref>。[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18">Yeh FL, Wang Y, Tom I, Gonzalez LC and Sheng M. (2016). TREM2 Binds to Apolipoproteins, Including APOE and CLU/APOJ, and Thereby Facilitates Uptake of Amyloid-Beta by Microglia. Neuron 91, 328-40, doi:10.1016/j.neuron.2016.06.015.</ref>。

* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19">Menny A, Lukassen MV, Couves EC, Franc V, Heck AJR and Bubeck D. (2021). Structural basis of soluble membrane attack complex packaging for clearance. Nat Commun 12, 6086, doi:10.1038/s41467-021-26366-w.</ref>。

* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20">Du X, Chen Z and Shui W. (2025). Clusterin: structure, function and roles in disease. Int J Med Sci 22, 887-896, doi:10.7150/ijms.107159.</ref>。

* [[細胞質]]クラステリンの役割：クラステリンの一部の[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることでクラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21">Satapathy S and Wilson MR. (2021). The Dual Roles of Clusterin in Extracellular and Intracellular Proteostasis. Trends Biochem Sci 46, 652-660, doi:10.1016/j.tibs.2021.01.005.</ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22">Rohne P, Prochnow H and Koch-Brandt C. (2016). The CLU-files: disentanglement of a mystery. Biomol Concepts 7, 1-15, doi:10.1515/bmc-2015-0026.</ref>。

　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23">Narayan P, Orte A, Clarke RW, Bolognesi B, Hook S, Ganzinger KA, Meehan S, Wilson MR, Dobson CM and Klenerman D. (2011). The extracellular chaperone clusterin sequesters oligomeric forms of the amyloid-β(1-40) peptide. Nat Struct Mol Biol 19, 79-83, doi:10.1038/nsmb.2191.</ref><ref name="ref24">Wyatt A, Yerbury J, Poon S, Dabbs R and Wilson M. (2009). Chapter 6: The chaperone action of Clusterin and its putative role in quality control of extracellular protein folding. Adv Cancer Res 104, 89-114, doi:10.1016/S0065-230X(09)04006-8.</ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25">Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B et al. (2009). Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nat Genet 41, 1094-9, doi:10.1038/ng.439.</ref><ref name="ref26">Harold D, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Hamshere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Williams A et al. (2009). Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nat Genet 41, 1088-93, doi:10.1038/ng.440.</ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27">de Retana SF, Marazuela P, Solé M, Colell G, Bonaterra A, Sánchez-Quesada JL, Montaner J, Maspoch D, Cano-Sarabia M and Hernández-Guillamon M. (2019). Peripheral administration of human recombinant ApoJ/clusterin modulates brain beta-amyloid levels in APP23 mice. Alzheimers Res Ther 11, 42, doi:10.1186/s13195-019-0498-8.</ref><ref name="ref28">Wojtas AM, Sens JP, Kang SS, Baker KE, Berry TJ, Kurti A, Daughrity L, Jansen-West KR, Dickson DW, Petrucelli L et al. (2020). Astrocyte-derived clusterin suppresses amyloid formation in vivo. Mol Neurodegener 15, 71, doi:10.1186/s13024-020-00416-1.</ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29">DeMattos RB, Cirrito JR, Parsadanian M, May PC, O'Dell MA, Taylor JW, Harmony JA, Aronow BJ, Bales KR, Paul SM et al. (2004). ApoE and clusterin cooperatively suppress Abeta levels and deposition: evidence that ApoE regulates extracellular Abeta metabolism in vivo. Neuron 41, 193-202, doi:10.1016/s0896-6273(03)00850-x.</ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30">Wojtas AM, Carlomagno Y, Sens JP, Kang SS, Jensen TD, Kurti A, Baker KE, Berry TJ, Phillips VR, Castanedes MC et al. (2020). Clusterin ameliorates tau pathology in vivo by inhibiting fibril formation. Acta Neuropathol Commun 8, 210, doi:10.1186/s40478-020-01079-1.</ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31">DeMattos RB, O'dell MA, Parsadanian M, Taylor JW, Harmony JA, Bales KR, Paul SM, Aronow BJ and Holtzman DM. (2002). Clusterin promotes amyloid plaque formation and is critical for neuritic toxicity in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 10843-8, doi:10.1073/pnas.162228299.</ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32">Wojtas AM, Kang SS, Olley BM, Gatherer M, Shinohara M, Lozano PA, Liu CC, Kurti A, Baker KE, Dickson DW et al. (2017). Loss of clusterin shifts amyloid deposition to the cerebrovasculature via disruption of perivascular drainage pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 114, E6962-E6971, doi:10.1073/pnas.1701137114.</ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33">Yuste-Checa P, Trinkaus VA, Riera-Tur I, Imamoglu R, Schaller TF, Wang H, Dudanova I, Hipp MS, Bracher A and Hartl FU. (2021). The extracellular chaperone Clusterin enhances Tau aggregate seeding in a cellular model. Nat Commun 12, 4863, doi:10.1038/s41467-021-25060-1.</ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34">Yuste-Checa P, Bracher A and Hartl FU. (2022). The chaperone Clusterin in neurodegeneration-friend or foe? Bioessays 44, e2100287, doi:10.1002/bies.202100287.</ref><ref name="ref35">Oh SB, Kim MS, Park S, Son H, Kim SY, Jo DG, Tak E and Lee JY. (2019). Clusterin contributes to early stage of Alzheimer's disease pathogenesis. Brain Pathol 29, 217-231, doi:10.1111/bpa.12660.</ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

* [[パーキンソン病]]:クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36">Whiten DR, Cox D, Horrocks MH, Taylor CG, De S, Flagmeier P, Tosatto L, Kumita JR, Ecroyd H, Dobson CM et al. (2018). Single-Molecule Characterization of the Interactions between Extracellular Chaperones and Toxic α-Synuclein Oligomers. Cell Rep 23, 3492-3500, doi:10.1016/j.celrep.2018.05.074.</ref>。

* [[筋萎縮性側索硬化症]]（ALS） / [[前頭側頭型認知症]]（FTD）: 培養細胞および[[ショウジョウバエ]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37">Gregory JM, Whiten DR, Brown RA, Barros TP, Kumita JR, Yerbury JJ, Satapathy S, McDade K, Smith C, Luheshi LM et al. (2017). Clusterin protects neurons against intracellular proteotoxicity. Acta Neuropathol Commun 5, 81, doi:10.1186/s40478-017-0481-1.</ref>