「ニューレグリン」の版間の差分

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英：Neuregulin、英略語：NRG  
英：Neuregulin、英略語：NRG  


　ニューレグリンとは　[[wikipedia:jp:上皮成長因子|上皮成長因子]]（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。  
　ニューレグリンとは　上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。  
 
== サブタイプ  ==
 
　最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。


== 分布  ==
== 分布  ==


（産生細胞は何か、どの組織に多いか判っておりましたら御記述下さい）
　ErbB4分子は、おもに[[小脳]]プルキンエ細胞をふくむ[[GABA]]神経細胞に多量に発現しているとともに、[[視床下部]][[アストロサイト]]や[[錐体細胞]]にも発現が確認される。


== 生合成  ==
== 生合成  ==


　通常、膜結合型の大きな[[wikipedia:Protein_precursor|前駆体分子]]として合成され、[[wikipedia:jp:細胞膜|細胞膜]]表面にアンカーされている。[[神経伝達]]や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞は[[ADAM]]などの膜結合型[[メタロプロテアーゼ]]が活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。<br>
　通常、膜結合型の大きな[[前駆体分子]]として合成され、[[細胞膜]]表面にアンカーしている。[[神経伝達]]や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞は[[ADAM]]などの膜結合型[[メタロプロテアーゼ]]が活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。  
 
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== 構造  ==
== 構造  ==


　その活性中心部は、約50－60[[wikipedia:jp:アミノ酸|アミノ酸]]からなる構造を呈し、6つの[[wikipedia:jp:システイン|システイン]]が3つの[[wikipedia:jp:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]し、2つの[[wikipedia:jp:ベータシート|ベータシート]]構造を形成している。
　その活性中心部は、約５０－６０アミノ酸からなる構造を呈し、6つの[[システイン]]が3つの[[ジスルフィド結合]]し、2つの[[ベータシート]]構造を形成している。  
 
== サブタイプ  ==
 
　最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5) (TEFF2)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。


== 受容体  ==
== 受容体  ==


　これらのNRG分子は、[[wikipedia:jp:上皮成長因子受容体|上皮成長因子受容体]]ファミリー分子（ErbB1-4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1-4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（[[チロシンキナーゼ]]酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域を[[リン酸化]]する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。  
　これらのNRG分子は、[[上皮成長因子受容体]]ファミリー分子（ErbB1―4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1－4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（[[チロシンキナーゼ]]酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域を[[リン酸化]]する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。  


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ErbB1<br>  
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(Her1)<br>  
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EGF  


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HB-EGF<br>  
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(Her2)<br>  
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| No ligand<br>  
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(Grb2・PI3K)<br>  
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ErbB4<br>
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NRG5<br>  
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== 細胞内シグナル伝達系  ==
== 細胞内シグナル伝達系  ==
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　ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（[[マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]]）経路、 PI3K（[[フォスフォイノシトール3キナーゼ]]）/[[Akt]]経路、[[PLC]]γ(フォフォライペ－スCガンマ)/[[IP3]]経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗[[アポトーシス]]を引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。  
　ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（[[マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]]）経路、 PI3K（[[フォスフォイノシトール3キナーゼ]]）/[[Akt]]経路、[[PLC]]γ(フォフォライペ－スCガンマ)/[[IP3]]経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗[[アポトーシス]]を引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。  


　特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、[[γ-セクレターゼ]]による ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、[[TAB2]]、[[N-CoR]]との複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。  
　特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的に[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、[[Γ-セクレターゼ]]による ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、[[TAB2]]、[[N-CoR]]との複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。  


== 生理活性  ==
== 生理活性  ==


　ErbB3とErbB2はおもに[[オリゴデンドロサイト]]に発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトや[[シュワン細胞]]、その[[ミエリン]]形成の研究から、[[細胞間接着分子]]のように、神経細胞の[[形質膜]]上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。
　ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。


　ErbB4分子は、おもに[[小脳]][[プルキンエ細胞]]をふくむ[[GABA]]神経細胞に多量に発現しているとともに、[[視床下部]][[アストロサイト]]や[[錐体細胞]]にも発現が確認される。
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（シナプス可塑性や病気などとの関わりについてもう少し付け加えて頂けると幸甚です．）
 
==参考文献==
 
* Mei, L., and Xiong, W.C. (2008) Neuregulin 1 in neural development, synaptic plasticity and schizophrenia. Nat Rev Neurosci 9, 437-452.
* Bublil, E.M., and Yarden, Y. (2007) The EGF receptor family: spearheading a merger of signaling and therapeutics. Curr Opin Cell Biol 19, 124-134.
* Higashiyama, S., Iwabuki, H., Morimoto, C., Hieda, M., Inoue, H., and Matsushita, N. (2008). Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond receptor ligands. Cancer Sci 99, 214-220.


（執筆者：那波宏之、編集委員：林　康紀）
<br> 文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9&nbsp;: 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19&nbsp;: 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99&nbsp;: 214-220, 2008.

2011年10月26日 (水) 22:10時点における版

英：Neuregulin、英略語：NRG

　ニューレグリンとは　上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白質で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。

分布

　ErbB4分子は、おもに小脳プルキンエ細胞をふくむGABA神経細胞に多量に発現しているとともに、視床下部アストロサイトや錐体細胞にも発現が確認される。

生合成

　通常、膜結合型の大きな前駆体分子として合成され、細胞膜表面にアンカーしている。神経伝達や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞はADAMなどの膜結合型メタロプロテアーゼが活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。


構造

　その活性中心部は、約５０－６０アミノ酸からなる構造を呈し、6つのシステインが3つのジスルフィド結合し、2つのベータシート構造を形成している。

サブタイプ

　最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5) (TEFF2)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。

受容体

　これらのNRG分子は、上皮成長因子受容体ファミリー分子（ErbB1―4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1－4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（チロシンキナーゼ酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域をリン酸化する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。


表1. ErbBファミリーの各受容体のリガンド分子とその下流シグナル
受容体 結合リガンド

２量体形成

パートナー

主要細胞内

シグナル分子

その他

結合分子

ErB1

(Her1)

EGF

TGFalpha

HB-EGF

Amphiregulin

Betacellulin

Epiregulin

ErbB1

ErbB2

ErbB4

PLCgamma

Cb1

(Grb2・PI3K)

Shc

SHP-1

Src

Abl

Doc-R

STAT3

ErbB2

(Her2)

(NeU)

 No ligand
  ErbB1

ErbB3

ErbB4

Cbl1

(Grb2・PI3K)

Shc

TNS4

CXCR4

ErbB3

(Her3)

NRG1

NRG2

NRG6

Betacellulin

  ErbB1

ErbB2

ErbB4

Shc

(Grb2・PI3K)

???

PA2G4

PIK3R1

RGS4

ErbB4

(Her4)

HB-EGF

Betacellulin

NRG1

NRG2

NRG3

NRG4

NRG5

  ErbB1

ErbB2

ErbB3

ErbB4

 (Grb2・PI3K)

???

STAT5A

PSD95

ICD

DLG4

YAP1

TACE

secretase


細胞内シグナル伝達系

　ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路、 PI3K（フォスフォイノシトール3キナーゼ）/Akt経路、PLCγ(フォフォライペ－スCガンマ)/IP3経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗アポトーシスを引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLCγ/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。

　特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くはPSD-95と結合し後シナプス部位に蓄積している。PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的にNMDA型グルタミン酸受容体の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、Γ-セクレターゼによる ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、TAB2、N-CoRとの複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。

生理活性

　ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。



文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9 : 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19 : 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99 : 214-220, 2008.

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