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<u>オートファジーとは</u><br> オートファジーは主要な細胞内分解機構の一つであり、細胞質成分をリソソームに輸送し分解する現象である<ref name="ref1"><pubmed> 22078875 </pubmed></ref><ref name="ref2"><pubmed> 21801009 </pubmed></ref>。これまでに、マクロオートファジー、シャペロン介在性オートファジー、マイクロオートファジーの３タイプが報告されている。単に「オートファジー」という場合は、主にマクロオートファジーのことを指す。(以下、オートファジーと表記する。)<br> オートファジーでは、まず細胞質中に隔離膜(isolation membrane/phagophore)が出現する。この隔離膜が細胞質成分を取り囲み、二重膜のオートファゴソーム(autophagosome)を形成する。その後、オートファゴソームはリソソームと融合し、オートファゴソームの内膜と隔離した細胞質成分はリソソーム由来の酵素により分解され、一重膜のオートリソソームとなる（図1）[[Image:Autophagy Fig1.jpg|thumb|left|400x200px|＜図1 オートファジーの過程＞ オートファジーは主要な細胞内分解機構の一つであり、細胞質成分をリソソームに輸送し分解する現象である。飢餓などによりオートファジーが誘導されると、細胞質に出現した隔離膜が伸張し、細胞質のタンパク質やミトコンドリアを含みながら閉鎖することでオートファゴソームが形成される。オートファゴソームの外膜とリソソームが融合し、オートファゴソームの内膜と取り囲まれた細胞質成分が分解される。オートファジーが生じると、主要な産物として、細胞内タンパク質由来のアミノ酸が供給される。]]。この一連の過程により産生されたアミノ酸などの分解産物は、タンパク質合成などに再利用される<ref name="ref1" /><ref name="ref2" />。元来、オートファジーは非選択的な分解機構だと考えられていたが、近年、ミトコンドリア（マイトファジー）やペルオキシソーム（ペキソファジー）などのオルガネラ、細胞内細菌（ゼノファジー）、可溶性タンパク質p62 (sequestosome 1 (SQSTM1))などを、選択的に分解していることが明らかになってきている<ref name="ref3"><pubmed> 20811356 </pubmed></ref>。<br> シャペロン介在性オートファジーでは、細胞質中のタンパク質がHsc70シャペロンタンパク質により認識されて、高次構造がほどかれた状態でリソソーム膜を通過し、リソソーム内で分解される。Hsc70の基質認識配列として、KFERQ様モチーフが知られている<ref><pubmed> 20176123 </pubmed></ref>。<br> マイクロオートファジーでは、リソソーム膜が内側に陥入して細胞質成分を直接飲み込み、リソソーム内に取り込む。最近では、マイクロートファジーとMultivesicular body 形成との類似点が指摘されている<ref><pubmed> 21238931 </pubmed></ref>。 | <u>オートファジーとは</u><br> オートファジーは主要な細胞内分解機構の一つであり、細胞質成分をリソソームに輸送し分解する現象である<ref name="ref1"><pubmed> 22078875 </pubmed></ref><ref name="ref2"><pubmed> 21801009 </pubmed></ref>。これまでに、マクロオートファジー、シャペロン介在性オートファジー、マイクロオートファジーの３タイプが報告されている。単に「オートファジー」という場合は、主にマクロオートファジーのことを指す。(以下、オートファジーと表記する。)<br> オートファジーでは、まず細胞質中に隔離膜(isolation membrane/phagophore)が出現する。この隔離膜が細胞質成分を取り囲み、二重膜のオートファゴソーム(autophagosome)を形成する。その後、オートファゴソームはリソソームと融合し、オートファゴソームの内膜と隔離した細胞質成分はリソソーム由来の酵素により分解され、一重膜のオートリソソームとなる（図1）[[Image:Autophagy Fig1.jpg|thumb|left|400x200px|＜図1 オートファジーの過程＞ オートファジーは主要な細胞内分解機構の一つであり、細胞質成分をリソソームに輸送し分解する現象である。飢餓などによりオートファジーが誘導されると、細胞質に出現した隔離膜が伸張し、細胞質のタンパク質やミトコンドリアを含みながら閉鎖することでオートファゴソームが形成される。オートファゴソームの外膜とリソソームが融合し、オートファゴソームの内膜と取り囲まれた細胞質成分が分解される。オートファジーが生じると、主要な産物として、細胞内タンパク質由来のアミノ酸が供給される。]]。この一連の過程により産生されたアミノ酸などの分解産物は、タンパク質合成などに再利用される<ref name="ref1" /><ref name="ref2" />。元来、オートファジーは非選択的な分解機構だと考えられていたが、近年、ミトコンドリア（マイトファジー）やペルオキシソーム（ペキソファジー）などのオルガネラ、細胞内細菌（ゼノファジー）、可溶性タンパク質p62 (sequestosome 1 (SQSTM1))などを、選択的に分解していることが明らかになってきている<ref name="ref3"><pubmed> 20811356 </pubmed></ref>。<br> シャペロン介在性オートファジーでは、細胞質中のタンパク質がHsc70シャペロンタンパク質により認識されて、高次構造がほどかれた状態でリソソーム膜を通過し、リソソーム内で分解される。Hsc70の基質認識配列として、KFERQ様モチーフが知られている<ref><pubmed> 20176123 </pubmed></ref>。<br> マイクロオートファジーでは、リソソーム膜が内側に陥入して細胞質成分を直接飲み込み、リソソーム内に取り込む。最近では、マイクロートファジーとMultivesicular body 形成との類似点が指摘されている<ref><pubmed> 21238931 </pubmed></ref>。 | ||
<u>オートファジーの分子機構</u><ref name="ref2" /><ref><pubmed> 14536056 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19491929 </pubmed></ref><br> これまでに、酵母遺伝学を用いた解析から、35のオートファジー関連分子(Atg分子)が同定されている。これらのうち、Atg1-10, 12-14, 16-18, 29, 31がオートファゴソームの形成に必須であり、哺乳類では、そのほとんどの相同分子が保存されている。Atg分子は機能的な役割から、Atg1/ULK複合体、クラスIII PI3キナーゼ(phosphatidylinositol 3-kinase)複合体、Atg9、Atg2-18複合体、Atg12-Atg5結合体, Atg8/LC3-PE結合体に分けられる（図2）[[Image:Autophagy Fig2.jpg|thumb|left|400x400px|＜図２ オートファジーの分子機構＞ 栄養条件下において, オートファジーはmTORC1による負の制御を受けている。飢餓条件下では、このmTORC1による抑制が解除されることにより、ULK複合体が活性化して、小胞体膜上に局在化する。その次に、クラスIII PI3キナーゼ(phosphatidylinositol 3-kinase)複合体が小胞体膜上へ局在化し、PI (3) P (phosphatidylinositol 3-phosphate) を産生することで、下流で機能するPI (3) P結合タンパク質のオートファゴソーム形成起点への局在化を促す。その後、Atg12–Atg5-Atg16L1、LC3–PEが隔離膜上に局在化して隔離膜の伸長が促進され、最終的にオートファゴソームが形成される。p62(sequestosome 1 (SQSTM1))などの選択的基質はLC3 結合ドメイン(LIR motif)とユビキチン結合(UBA)ドメインを有するため、ユビキチン化された凝集体やミトコンドリアなどと結合し、オートファゴソームによる分解を促すユビキチン受容体として機能する。]]。 | <br><u>オートファジーの分子機構</u><ref name="ref2" /><ref><pubmed> 14536056 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19491929 </pubmed></ref><br> これまでに、酵母遺伝学を用いた解析から、35のオートファジー関連分子(Atg分子)が同定されている。これらのうち、Atg1-10, 12-14, 16-18, 29, 31がオートファゴソームの形成に必須であり、哺乳類では、そのほとんどの相同分子が保存されている。Atg分子は機能的な役割から、Atg1/ULK複合体、クラスIII PI3キナーゼ(phosphatidylinositol 3-kinase)複合体、Atg9、Atg2-18複合体、Atg12-Atg5結合体, Atg8/LC3-PE結合体に分けられる（図2）[[Image:Autophagy Fig2.jpg|thumb|left|400x400px|＜図２ オートファジーの分子機構＞ 栄養条件下において, オートファジーはmTORC1による負の制御を受けている。飢餓条件下では、このmTORC1による抑制が解除されることにより、ULK複合体が活性化して、小胞体膜上に局在化する。その次に、クラスIII PI3キナーゼ(phosphatidylinositol 3-kinase)複合体が小胞体膜上へ局在化し、PI (3) P (phosphatidylinositol 3-phosphate) を産生することで、下流で機能するPI (3) P結合タンパク質のオートファゴソーム形成起点への局在化を促す。その後、Atg12–Atg5-Atg16L1、LC3–PEが隔離膜上に局在化して隔離膜の伸長が促進され、最終的にオートファゴソームが形成される。p62(sequestosome 1 (SQSTM1))などの選択的基質はLC3 結合ドメイン(LIR motif)とユビキチン結合(UBA)ドメインを有するため、ユビキチン化された凝集体やミトコンドリアなどと結合し、オートファゴソームによる分解を促すユビキチン受容体として機能する。]]。 | ||
*オートファジーの誘導<br> オートファジーは、主に栄養飢餓により誘導される。細胞内の栄養シグナルはmTOR (mammalian target of rapamycin)を介したリン酸化シグナルにより厳密に制御されており、豊栄養条件下ではインスリンやアミノ酸によりmTORが活性化され、タンパク合成や細胞成長が促進されている。一方で、mTORによりオートファジー活性は低い状態に抑制されている。栄養飢餓時には、このmTORシグナルが減弱することによりオートファジーが活性化される。 mTOR阻害剤であるラパマイシンは、オートファジーを誘導する薬剤としてよく用いられる。 | *オートファジーの誘導<br> オートファジーは、主に栄養飢餓により誘導される。細胞内の栄養シグナルはmTOR (mammalian target of rapamycin)を介したリン酸化シグナルにより厳密に制御されており、豊栄養条件下ではインスリンやアミノ酸によりmTORが活性化され、タンパク合成や細胞成長が促進されている。一方で、mTORによりオートファジー活性は低い状態に抑制されている。栄養飢餓時には、このmTORシグナルが減弱することによりオートファジーが活性化される。 mTOR阻害剤であるラパマイシンは、オートファジーを誘導する薬剤としてよく用いられる。 | ||
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*タンパク質の分解とオートファジーの収束<br> 以上の一連の反応により、形成されたオートファゴソームは、速やかにリソソームと融合し、オートファゴソームの内膜とともに隔離した細胞質成分が分解される。バフィロマイシンやクロロキンは、リソソームの機能阻害により、オートファジー依存的なタンパク質の分解を阻害する。オートファジーが生じると、主要な産物として、細胞内タンパク質由来のアミノ酸が供給される。細胞質中に十分量のアミノ酸が供給されると、mTORが活性化され、オートファジーは不活化する。このように、オートファジーはアミノ酸シグナルを介して、負のフィードバック制御を受けている。 | *タンパク質の分解とオートファジーの収束<br> 以上の一連の反応により、形成されたオートファゴソームは、速やかにリソソームと融合し、オートファゴソームの内膜とともに隔離した細胞質成分が分解される。バフィロマイシンやクロロキンは、リソソームの機能阻害により、オートファジー依存的なタンパク質の分解を阻害する。オートファジーが生じると、主要な産物として、細胞内タンパク質由来のアミノ酸が供給される。細胞質中に十分量のアミノ酸が供給されると、mTORが活性化され、オートファジーは不活化する。このように、オートファジーはアミノ酸シグナルを介して、負のフィードバック制御を受けている。 | ||
<u>オートファジーの生理学的意義と病理学的意義</u><br> | <br><u>オートファジーの生理学的意義と病理学的意義</u><br> | ||
#栄養飢餓におけるアミノ酸供給<ref name="ref1" /><br> ''Atg''遺伝子欠損マウス(''Atg3<sup>-/-</sup>、Atg5<sup>-/-</sup>、Atg7<sup>-/-</sup>、Atg9<sup>-/-</sup>、Atg16L1''<sup>''-/-''</sup>)は、生後まもなく死亡する。''Atg5''遺伝子欠損マウスを用いた解析では、組織、および血漿中のアミノ酸レベルが減少しており、出生直後の飢餓状態では、オートファジーによるアミノ酸供給が生存に必須であることが示唆されている。飢餓応答としての役割は、これまで調べられたモデル生物（酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウス）において共通に報告されており、オートファジーの最も基本的な生理的役割と考えられる。<br> | #栄養飢餓におけるアミノ酸供給<ref name="ref1" /><br> ''Atg''遺伝子欠損マウス(''Atg3<sup>-/-</sup>、Atg5<sup>-/-</sup>、Atg7<sup>-/-</sup>、Atg9<sup>-/-</sup>、Atg16L1''<sup>''-/-''</sup>)は、生後まもなく死亡する。''Atg5''遺伝子欠損マウスを用いた解析では、組織、および血漿中のアミノ酸レベルが減少しており、出生直後の飢餓状態では、オートファジーによるアミノ酸供給が生存に必須であることが示唆されている。飢餓応答としての役割は、これまで調べられたモデル生物（酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウス）において共通に報告されており、オートファジーの最も基本的な生理的役割と考えられる。<br> | ||