エンハンサー

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英：enhancer

　エンハンサーとは、転写制御因子と結合することで、遺伝子の転写量を増加させる作用をもつDNAの領域のことをいう。プロモーターからの距離や位置、方向に関係なく働く[1][2]。

構造と機能

　1981年、アカゲザルのポリオーマウイルスSV40の初期遺伝子の上流に位置する72塩基対の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を異種の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような性質をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった[1][2]。その後、1983年に、マウス免疫グロブリン遺伝子においてもエンハンサーが同定された[3][4]。その他のウイルスおよび真核生物の遺伝子においてもエンハンサーが同定され、普遍的に存在する転写調節領域であることがわかった。

　エンハンサーは多くの場合、ゲノムの非翻訳領域に存在する。多くの遺伝子には、複数のエンハンサーが存在する。また、エンハンサーには、転写制御因子の結合する配列が1個以上存在する。エンハンサーとそれに結合する転写制御因子が多様なため、遺伝子はそれぞれ複雑な発現制御を受けている。いつどの細胞で転写がおきるのかを、エンハンサーが中心になって制御していることが多い。例えば、多細胞生物の発生では、細胞の分化の方向性を規定する様々な遺伝子の発現が正確に制御されているが、これにはエンハンサーが重要な役割を担っている。

　これまでのエンハンサーに関する知識は、限られた数の遺伝子によって得られたものであったが、最近のハイスループットな技術(ChIP-chip, ChIP-Seq)により、エンハンサーを中心としたエピジェネティックな遺伝子発現制御についての理解が近年進みつつある[5]。エンハンサーは、ヒストンの化学的修飾を通してエピジェネティックな情報を保持し、遺伝子発現制御に影響を与えていると考えられている。

作用機序

　転写制御因子がエンハンサーに結合すると、メディエーター(mediator)、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(histone acetyltransferase; HAT)、およびクロマチン再構成複合体(chromatin remodeling complex)が転写制御因子に結合する。

　メディエーターは、約30のサブユニットからなるタンパク質複合体で、プロモーターに結合した転写基本因子(TFIID、TFIIA)とエンハンサーに結合した転写制御因子の双方に結合する。すると、転写基本因子、メディエーターならびにプロモーターにRNAポリメラーゼIIが結合できるようになり、転写が開始する[6][7][8]。

　一方、HATとクロマチン再構成複合体は、エンハンサーおよびプロモーター周辺のクロマチンの状態を変更する。HATのうち、CBPおよびp300は、エンハンサーおよびプロモーターにおけるコアヒストンのN末端をアセチル化する[9][10]。アセチル基は負の電荷を持つため、ヒストンの正の電荷を打ち消してヒストンとDNAの間の結合を弱める。アセチル化されたヒストンは、クロマチン再構成複合体が結合する足場となることがある[11]。クロマチン再構成複合体は、ATP依存的にヌクレオソームの配置を変更したり、崩壊させる[12][13]。クロマチンの状態が変更されると、一般的に、転写基本因子とメディエーターならびにRNAポリメラーゼがプロモーター上で集合しやすくなり、転写が促進される。

　エンハンサーは、ヒストンの種類または翻訳後修飾に関して、他の領域と異なる特徴を持つ。エンハンサーでは、ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化またはジメチル化されている(H3K4me1/ H3K4me2)[14]。さらに、H3.3やH2A.Zと呼ばれるヒストンを含むヌクレオソームが存在する[15]。このヌクレオソームは、通常のヌクレオソームより不安定な性質を持つため解体されやすく、転写制御因子がこのヌクレオソームに置き換わってDNAに結合しやすくなると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーターにも存在する。

　転写の活性化の状態によって、エンハンサーにおけるヒストンの翻訳後修飾が異なる例が報告されている。ヒトES細胞において、転写が活性化されている遺伝子のエンハンサーでは、ヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化されているが(H3K27ac)、転写がおきていない遺伝子のエンハンサーでは、メチル化されている(H3K27me3)[16]。ES細胞を分化させると、新たに転写が活性化された遺伝子のエンハンサーでは、メチル化されていたヒストンがアセチル化される(H3K27me3　H3K27ac)。逆に、分化するにつれて転写が抑制された遺伝子のエンハンサーでは、アセチル化されていたヒストンがメチル化される(H3K27ac　H3K27me3)。

　最近になって、enhancer RNA (eRNA)とよばれるRNAがエンハンサーにおいて双方向に転写されて産生されることが見いだされた[17]。eRNAはタンパク質をコードせず、ポリアデニル化されない。エンハンサーが機能するときに産生されるが、エンハンサーの機能に関与しているかどうかは、まだよくわかっていない。一方、100塩基長以上の長さを持つノンコーディングRNA(lncRNA)が転写を調節する場合がある[18]。このlncRNAのほとんどは、一方向に転写されることにより産生され、ポリアデニル化される。このlncRNAのうち、ncRNA-a7と呼ばれるlncRNAをsiRNA法で阻害すると、近傍の遺伝子の転写が抑制される。ncRNA-a7遺伝子をリポーター遺伝子と連結すると、ncRNA-a7遺伝子の方向に関係なくリポーター遺伝子の転写が誘導される。このlncRNAが転写を誘導する詳しいメカニズムはまだよくわかっていない。ENCODEプロジェクトによると、これまで「junk DNA」であると考えられてきたヒトゲノムの領域から、9640のlncRNAが転写されることがわかった[19]。これらのlncRNAもまた、ncRNA-a7と同様に遺伝子の発現を制御している可能性がある。

神経系におけるエンハンサー

Nestinのエンハンサー

　中間径フィラメントの一つであるNestinは、神経幹細胞で発現し、分化するとその発現は消失する。トランスジェニックマウスを用いた解析により、Nestin遺伝子の第２イントロン内に神経幹細胞特異的な発現を誘導するエンハンサーが存在することが明らかとなっている[20]。この第２イントロンには、POUファミリーおよびSOXファミリーの転写制御因子の結合する配列が存在する[21][22]。Brn2とSox2は、それぞれPOUファミリーとSOXファミリーに属する転写制御因子であるが、神経幹細胞で発現し、第２イントロンの配列に結合してNestinの発現を誘導する[21]。さらにBrn2は、細胞周期のG2期からM期にリン酸化され、第2イントロンの配列に結合しにくくなるため、Nestinの発現が減少する[23]。G1期からS期ではBrn2が脱リン酸化され、第2イントロンの配列に結合して、Nestinの発現が増加する。このように、Nestinの発現は細胞周期の進行に伴い変動する。

　Nestinは神経幹細胞のよいマーカーであり、そのエンハンサーは神経幹細胞において遺伝子を発現させるのによく用いられている。蛍光タンパク質の遺伝子をNestinのエンハンサーによって発現させたトランスジェニックマウスが作成されており、このマウス由来の神経組織を用いて、セルソーターにより神経幹細胞を効率よく分離する技術が確立されている[23][24][25]。

Mbh1のエンハンサー

　動物では、千種類以上の様々な個性を持つ神経細胞が正しく分化し、それらが役割分担しながら情報処理を行っている。脊髄の交連神経細胞のアイデンティティーを決定する遺伝子として、転写制御因子Mbh1(Mammalian Bar-class homeobox 1)がある[26][27]。胎生期のマウス胚の脊髄背側におけるMbh1の発現は、プロニューラル因子の一つであるAtoh1(Math1)(Mammalian atonal homolog 1)と非常によく似ている[28]。プロニューラル因子と呼ばれる転写制御因子は、神経細胞の分化を開始させるスイッチとして働く[29]。トランスジェニックマウスを用いたエンハンサー解析ならびに免疫沈降法により、Mbh1遺伝子の3’側にエンハンサーが存在し、その中のE-box(CAGCTG)にAtoh1タンパク質が結合することが示された[28]。E-boxをもつレポーター遺伝子とAtoh1を共にin vivo electroporation法によって脊髄に導入すると、レポーター遺伝子の転写が活性化したことから、Atoh1タンパク質はこのE-boxを介してMbh1遺伝子の転写を直接活性化すると考えられる。Mbh1は、プロニューラル因子が直接制御する遺伝子として同定されている数少ないもののうちの一つである。

関連項目

転写制御因子

参考文献

  1. ↑ 1.0 1.1 Moreau, P., Hen, R., Wasylyk, B., Everett, R., Gaub, M.P., & Chambon, P. (1981).
    The SV40 72 base repair repeat has a striking effect on gene expression both in SV40 and other chimeric recombinants. Nucleic acids research, 9(22), 6047-68. [PubMed:6273820] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ 2.0 2.1 Banerji, J., Rusconi, S., & Schaffner, W. (1981).
    Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences. Cell, 27(2 Pt 1), 299-308. [PubMed:6277502] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Gillies, S.D., Morrison, S.L., Oi, V.T., & Tonegawa, S. (1983).
    A tissue-specific transcription enhancer element is located in the major intron of a rearranged immunoglobulin heavy chain gene. Cell, 33(3), 717-28. [PubMed:6409417] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Banerji, J., Olson, L., & Schaffner, W. (1983).
    A lymphocyte-specific cellular enhancer is located downstream of the joining region in immunoglobulin heavy chain genes. Cell, 33(3), 729-40. [PubMed:6409418] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ Ong, C.T., & Corces, V.G. (2011).
    Enhancer function: new insights into the regulation of tissue-specific gene expression. Nature reviews. Genetics, 12(4), 283-93. [PubMed:21358745] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ Malik, S., & Roeder, R.G. (2010).
    The metazoan Mediator co-activator complex as an integrative hub for transcriptional regulation. Nature reviews. Genetics, 11(11), 761-72. [PubMed:20940737] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Conaway, R.C., & Conaway, J.W. (2011).
    Function and regulation of the Mediator complex. Current opinion in genetics & development, 21(2), 225-30. [PubMed:21330129] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. ↑ Kagey, M.H., Newman, J.J., Bilodeau, S., Zhan, Y., Orlando, D.A., van Berkum, N.L., ..., & Young, R.A. (2010).
    Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture. Nature, 467(7314), 430-5. [PubMed:20720539] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  9. ↑ Jin, Q., Yu, L.R., Wang, L., Zhang, Z., Kasper, L.H., Lee, J.E., ..., & Ge, K. (2011).
    Distinct roles of GCN5/PCAF-mediated H3K9ac and CBP/p300-mediated H3K18/27ac in nuclear receptor transactivation. The EMBO journal, 30(2), 249-62. [PubMed:21131905] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. ↑ Wang, Z., Zang, C., Cui, K., Schones, D.E., Barski, A., Peng, W., & Zhao, K. (2009).
    Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes. Cell, 138(5), 1019-31. [PubMed:19698979] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  11. ↑ Strahl, B.D., & Allis, C.D. (2000).
    The language of covalent histone modifications. Nature, 403(6765), 41-5. [PubMed:10638745] [WorldCat] [DOI]
  12. ↑ Dechassa, M.L., Sabri, A., Pondugula, S., Kassabov, S.R., Chatterjee, N., Kladde, M.P., & Bartholomew, B. (2010).
    SWI/SNF has intrinsic nucleosome disassembly activity that is dependent on adjacent nucleosomes. Molecular cell, 38(4), 590-602. [PubMed:20513433] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Kingston, R.E., & Narlikar, G.J. (1999).
    ATP-dependent remodeling and acetylation as regulators of chromatin fluidity. Genes & development, 13(18), 2339-52. [PubMed:10500090] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Heintzman, N.D., Stuart, R.K., Hon, G., Fu, Y., Ching, C.W., Hawkins, R.D., ..., & Ren, B. (2007).
    Distinct and predictive chromatin signatures of transcriptional promoters and enhancers in the human genome. Nature genetics, 39(3), 311-8. [PubMed:17277777] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Jin, C., Zang, C., Wei, G., Cui, K., Peng, W., Zhao, K., & Felsenfeld, G. (2009).
    H3.3/H2A.Z double variant-containing nucleosomes mark 'nucleosome-free regions' of active promoters and other regulatory regions. Nature genetics, 41(8), 941-5. [PubMed:19633671] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. ↑ Rada-Iglesias, A., Bajpai, R., Swigut, T., Brugmann, S.A., Flynn, R.A., & Wysocka, J. (2011).
    A unique chromatin signature uncovers early developmental enhancers in humans. Nature, 470(7333), 279-83. [PubMed:21160473] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. ↑ Kim, T.K., Hemberg, M., Gray, J.M., Costa, A.M., Bear, D.M., Wu, J., ..., & Greenberg, M.E. (2010).
    Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers. Nature, 465(7295), 182-7. [PubMed:20393465] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  18. ↑ Ørom, U.A., Derrien, T., Beringer, M., Gumireddy, K., Gardini, A., Bussotti, G., ..., & Shiekhattar, R. (2010).
    Long noncoding RNAs with enhancer-like function in human cells. Cell, 143(1), 46-58. [PubMed:20887892] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  19. ↑ ENCODE Project Consortium (2012).
    An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature, 489(7414), 57-74. [PubMed:22955616] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  20. ↑ Zimmerman, L., Parr, B., Lendahl, U., Cunningham, M., McKay, R., Gavin, B., ..., & McMahon, A. (1994).
    Independent regulatory elements in the nestin gene direct transgene expression to neural stem cells or muscle precursors. Neuron, 12(1), 11-24. [PubMed:8292356] [WorldCat] [DOI]
  21. ↑ 21.0 21.1 Tanaka, S., Kamachi, Y., Tanouchi, A., Hamada, H., Jing, N., & Kondoh, H. (2004).
    Interplay of SOX and POU factors in regulation of the Nestin gene in neural primordial cells. Molecular and cellular biology, 24(20), 8834-46. [PubMed:15456859] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  22. ↑ Josephson, R., Müller, T., Pickel, J., Okabe, S., Reynolds, K., Turner, P.A., ..., & McKay, R.D. (1998).
    POU transcription factors control expression of CNS stem cell-specific genes. Development (Cambridge, England), 125(16), 3087-100. [PubMed:9671582] [WorldCat]
  23. ↑ 23.0 23.1 Sunabori, T., Tokunaga, A., Nagai, T., Sawamoto, K., Okabe, M., Miyawaki, A., ..., & Okano, H. (2008).
    Cell-cycle-specific nestin expression coordinates with morphological changes in embryonic cortical neural progenitors. Journal of cell science, 121(Pt 8), 1204-12. [PubMed:18349072] [WorldCat] [DOI]
  24. ↑ Kawaguchi, A., Miyata, T., Sawamoto, K., Takashita, N., Murayama, A., Akamatsu, W., ..., & Okano, H. (2001).
    Nestin-EGFP transgenic mice: visualization of the self-renewal and multipotency of CNS stem cells. Molecular and cellular neurosciences, 17(2), 259-73. [PubMed:11178865] [WorldCat] [DOI]
  25. ↑ Kanki, H., Shimabukuro, M.K., Miyawaki, A., & Okano, H. (2010).
    "Color Timer" mice: visualization of neuronal differentiation with fluorescent proteins. Molecular brain, 3, 5. [PubMed:20205849] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  26. ↑ Saito, T., Sawamoto, K., Okano, H., Anderson, D.J., & Mikoshiba, K. (1998).
    Mammalian BarH homologue is a potential regulator of neural bHLH genes. Developmental biology, 199(2), 216-25. [PubMed:9698441] [WorldCat] [DOI]
  27. ↑ Saba, R., Nakatsuji, N., & Saito, T. (2003).
    Mammalian BarH1 confers commissural neuron identity on dorsal cells in the spinal cord. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(6), 1987-91. [PubMed:12657654] [PMC] [WorldCat]
  28. ↑ 28.0 28.1 Saba, R., Johnson, J.E., & Saito, T. (2005).
    Commissural neuron identity is specified by a homeodomain protein, Mbh1, that is directly downstream of Math1. Development (Cambridge, England), 132(9), 2147-55. [PubMed:15788459] [WorldCat] [DOI]
  29. ↑ Bertrand, N., Castro, D.S., & Guillemot, F. (2002).
    Proneural genes and the specification of neural cell types. Nature reviews. Neuroscience, 3(7), 517-30. [PubMed:12094208] [WorldCat] [DOI]

(執筆者：佐藤達也、斎藤哲一郎、担当編集委員：岡野栄之)

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