エンドフェノタイプ

英：endophenotype

同義語：中間表現型（intermediate phenotype)

　エンドフェノタイプ（endophenotype）は、中間表現型（intermediate phenotype）とも呼ばれる遺伝学的な研究における表現型である。統合失調症や双極性障害の精神障害においては、家族集積性が認められ強い遺伝要因があることから、リスク遺伝子や原因遺伝子が存在することが想定されている。しかし、統合失調症や双極性障害そのものを表現型とした連鎖解析研究や関連解析研究において、結果が一致しないことから、病気そのものではなく、遺伝子と病気という表現型の「中間」に存在するその精神障害において認められる特徴的な神経生物学的な障害である中間表現型を遺伝学的な表現型を用いることが有用ではないかと考えられた。例えば、統合失調症家系の中に、双極性障害、うつ病、パーソナリティ障害などの者がいた場合、「罹患者」と考えるか、「非罹患者」と考えるかで、解析結果が異なり、これが連鎖解析の再現性を失わせている可能性がある。また、人種毎に遺伝子多型の頻度が異なるために、疾患の脆弱性に影響する多型は人種や集団により異なるためであると考えられる。こうした問題が、疾患と遺伝子多型との関連解析に加えて、疾患と中間表現型の関係、中間表現型と遺伝子多型の関連を、それぞれ独立に検討することにより、解決できるのではないかと期待される。

歴史 

1986年にGershonらが精神医学領域において、初めてエンドフェノタイプの概念について提唱した。その後Gottesmaらがエンドフェノタイプという用語を導入し、次にWeinbergerらが1998年に中間表現型(intermediate phenotype)という用語を導入した。2001年にWeinbergerらが、ドーパミンの代謝酵素であるCOMT（catechol-o-methyltransferase gene）遺伝子の機能的多型であるVal多型はMet多型と比較してCOMT酵素活性が高く，その結果，前頭葉のドーパミン量が低下し，前頭葉機能とその効率が悪くなることを認知機能と機能的MRIを用いて示し，最期に統合失調症のリスクとなるという発表を行った。この研究を端緒に、統合失調症の認知機能障害、脳神経画像の異常、神経生理学的異常所見を中間表現型として統合失調症のリスク遺伝子を見出す研究が実際的に開始された。本邦においては、2003年に橋本らがintermediate phenotypeを中間表現型と翻訳し、この概念が本格的に導入された。Pubmedによるとendophenotype (intermediate phenotype)で引用される論文は、1990年前半で10編、後半で約50編、2000年前半で約400編、2000年後半で約1200編と急速に増えており、本邦においてはこの分野の日本生物学的精神医学会年会における中間表現型の発表は概念が導入された2003年にはなかったものの2010年には口演の22％、ポスター発表の9％を占めるようになり、遺伝学的研究のみならず、生物学的精神医学研究の中心的な研究手法となりつつある(図１)。 本邦では、中間表現型という用語がよく用いられるが、後に定義に述べるように遺伝子と精神疾患の中間という意味と、健常者と患者の中間にある精神疾患を持たない患者血縁者においても認められるという意味をわかりやすく表していることによると思われる。

定義 

定義（理想的な精神疾患の中間表現型の定義）。 

参考文献 

 

 

（執筆者：橋本亮太、担当編集委員：　　　　　　　）