エンハンサー

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英：enhancer

　エンハンサーとは、遺伝子の転写量を増加させる作用をもつDNA領域のことをいう。多くの場合、転写活性化因子が結合する。プロモーターからの距離や位置、方向に関係なく働く[1][2][3]。サイレンサー(遺伝子の転写を抑制するDNA領域)とともに、細胞や時期特異的な遺伝子などの発現調節で重要な役割を果たす。

構造と機能

　1981年、アカゲザルのポリオーマウイルスSV40の初期遺伝子の上流に位置する72塩基対の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を異種の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような機能をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった[4][5]。その後、1983年に、マウス免疫グロブリン遺伝子においてもエンハンサーが報告され[6][7]、様々なウイルスおよび真核生物の遺伝子においてもエンハンサーが同定されている。

　エンハンサーは、イントロンなどの非翻訳領域に存在することが多い。通常、多くの遺伝子には複数のエンハンサーが存在し、細胞や時期特異的な遺伝子発現が別々のエンハンサーで制御される。エンハンサーには転写活性化因子の結合する配列が1個以上存在し、結合する転写活性化因子の多様性と組み合わせにより遺伝子の発現が多様に制御されうる。

　最近、染色体免疫沈降法(Chromatin Immuno-Precipitation, ChIP)とDNAチップによる検出を組み合わせた方法(ChIP-chip法)や、次世代シークエンサーを組み合わせた方法(ChIP-Seq法)などの技術革新により、網羅的なエンハンサー解析が進んでいる[1][2][3]。

作用機序

　エンハンサーには1個から複数個の転写活性化因子が結合する。プロモーターには転写基本因子(TFIIDなど)が結合し、RNAポリメラーゼIIとともに転写開始複合体が形成される。エンハンサーとプロモーターが離れていても(3Mbpの場合もある)、転写活性化因子と転写開始複合体の両者にコアクチベーターと呼ばれる因子が相互作用することにより、DNAはループを形成しエンハンサーとプロモーターが接近し、転写が促進されると考えられている[8][9]。このループ構造がどのように転写を促進するのかは完全には解明されていない。細胞核の中では、盛んに転写が起きている領域が存在し、ループ構造が転写の起きている領域への移動に関与するという可能性も考えられている。

エンハンサーとそれに結合した複数の転写活性化因子から成る構造体を、enhanceosomeと呼ぶこともある[10]。

　コアクチベーターには、CBPやp300といったヒストンアセチルトランスフェラーゼ(histone acetyltransferase; HAT)活性を持つものがあり、ヒストンのN末端をアセチル化する[11][12]。アセチル化されたヒストンでは、DNAとの間の結合が弱まり、転写因子がDNAに結合しやすくなると考えられている。また、クロマチン再構成複合体(chromatin remodeling complex)は転写活性化因子に結合し、ATP依存的にヌクレオソームの配置を変更したり、分解する[13][14]。その結果、より多くの転写活性化因子がエンハンサーに結合することができ、プロモーターでは転写開始複合体が容易に形成され、転写が促進される。

　エンハンサーでは、ヒストンの翻訳後修飾が他の領域と異なり、ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化またはジメチル化される(H3K4me1/ H3K4me2)[15]。また、H3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームが存在し[16]、通常のヌクレオソームより不安定なため、転写活性化因子がDNAと容易に相互作用できると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーターにも存在するが、ヒストンH3の4番目のリジンはトリメチル化されている(H3K4me3)。さらに、エンハンサーにおけるヒストンは、転写の活性化の状態によって様々に修飾される。例えば、ヒトES細胞では、エンハンサーが働いている時はヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化されるが(H3K27ac)、機能していない時はメチル化される(H3K27me3)ことが知られている[17]。

　エンハンサーでは、enhancer RNA (eRNA)とよばれるRNAが双方向に転写されて産生されることがある[18]。eRNAはタンパク質をコードせず、ポリアデニル化されない。転写活性化因子p53が結合するエンハンサーの中には、その機能にeRNAを必要とするものがある[19]。しかし、eRNAが全てのエンハンサーの機能に関与するかはまだわかっていない。一方、100塩基以上の長さを持つノンコーディングRNA(lncRNA)が転写を活性化する場合がある[20]。lncRNAのほとんどは、一方向に転写され、ポリアデニル化される。ncRNA-a7と呼ばれるlncRNAの遺伝子をリポーター遺伝子と連結すると、ncRNA-a7遺伝子の位置や方向に関係なくリポーター遺伝子の転写が活性化される。lncRNAが転写を活性化する詳しいメカニズムはまだよくわかっていない。ENCODEプロジェクトによって、これまで「junk DNA」であると考えられてきたヒトゲノムの領域から、9640のlncRNAが転写されることが明らかとなった[21]。

神経系におけるエンハンサー

Nestinのエンハンサー

　中間径フィラメントの一つであるNestinは、神経幹細胞などで特異的に発現し、分化すると発現は消失する。Nestin遺伝子の第２イントロン内に神経幹細胞での発現を誘導するエンハンサーが存在する[22]。このエンハンサーには、POUファミリーおよびSOXファミリーの転写制御因子の結合する配列が存在し[23][24]、神経幹細胞で発現するPOUファミリーのBrn2とSOXファミリーのSox2は、Nestinの発現を誘導すると考えられる[23]。さらにBrn2は、細胞周期のG1期からS期では脱リン酸化され、G2期からM期にリン酸化される。このため、G1期からS期ではBrn2がエンハンサーに結合してNestinの発現が増加するが、G2期からM期ではNestinの発現が減少する[25]。このように、Nestinの発現は細胞周期の進行に伴い変動する。

　Nestinは神経幹細胞のよいマーカーであり、蛍光タンパク質の遺伝子をNestinのエンハンサーで発現させるトランスジェニックマウスを用い、神経幹細胞を効率よく分離することもできる[25][26][27]。

Mbh1のエンハンサー

　哺乳類には、千種類以上の様々な個性を持つ神経細胞が存在する。プロニューラル因子と呼ばれる転写制御因子は、神経細胞の分化を開始させるスイッチとして働く[28]。プロニューラル因子が直接に制御する遺伝子は長らく不明であったが、Mbh1(Mammalian Bar-class homeobox 1)がプロニューラル因子のAtoh1(Math1, Mammalian atonal homolog 1)によって直接に活性化されることが見出された[29]。Mbh1は胎生期の脊髄交連神経細胞で発現しており、強制発現させると脊髄背側の細胞を交連神経細胞へ運命転換させる[30]。Mbh1のエンハンサーは遺伝子の3’側に存在し、その活性にはE-box(CAGCTG)が必須である。このE-boxにはAtoh1タンパク質が結合し、転写を活性化する[29]。

終脳で機能するエンハンサー

　マウス胎児の終脳で発現する様々な遺伝子のエンハンサーが網羅的に調べられた[31]。p300の結合を指標にしたCHIP-Seq法によって、4600箇所以上のDNA領域がエンハンサーの候補として挙げられた。そのうち、329のエンハンサーがトランスジェニックマウスを用いて調べられ、再現性のある145のエンハンサーの活性が、レポーター遺伝子の発現として公表された。

関連項目

転写制御因子

参考文献

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(執筆者：佐藤達也、斎藤哲一郎、担当編集委員：岡野栄之)

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