BHLH因子

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英語名:basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor


 basic helix-loop-helix (bHLH) 因子とは、DNA結合ドメインであるbasic領域と蛋白質相互作用に働くHLHモチーフを有する転写因子の一群である。神経系に限らず各種組織の発生・分化における様々な局面を制御し、種々の細胞への運命決定を行うことにより、細胞の多様性を生み出す上で重要な働きをすることが知られている。  Activator-typeのbHLH因子であるAscl1 (Mash1), Neurod, Neurog (Ngn) 等はプロニューラル因子と呼ばれ、ニューロン特異的遺伝子の転写を活性化し、ニューロン分化を促進する[1]。これに対してrepressor-typeのbHLH因子であるHESファミリー (Hes1, Hes3, Hes5)は、ノッチ (Notch) シグナルのeffectorとして働き、activator-typeのbHLH因子の転写及び機能を抑制することによりニューロン分化を抑制し、神経幹細胞及び神経前駆細胞の未分化性維持に働く[2]。  またニューロンサブタイプの決定やグリア細胞分化を制御するbHLH因子も知られており、脳の複雑な形態及び細胞構築の形成において、各種bHLH因子による協調的分化制御が重要な役割を担っている[3,4]。

構造

 DNA結合ドメインであるbasic領域と、その下流に存在し蛋白質相互作用に働くHLHモチーフにより特徴づけられる。basic領域はDNA上の特定のコンセンサス配列に結合する。Activator-typeのbHLH因子はE box (CANNTG) に結合し、repressor-typeのbHLH因子はN box (CACNAG), class C site (CACGCG) に結合する[5]。HLHモチーフは、2つのα-helixドメインがloop構造により結合しており、他のbHLH因子またはbasic領域を持たないHLH因子のHLHモチーフと相互作用することによりダイマー(ホモダイマーあるいはヘテロダイマー)を形成する。特定の遺伝子のプロモーター領域に存在するコンセンサス配列に結合したbHLH因子は、コアクチベーター・コリプレッサーと結合し、転写を促進または抑制する。

種類

配列・認識配列・系統解析による分類[5,6]

Group Description Examples A Bind to E box (CAGCTG or CACCTG) Mesp, MyoD, Net, Neurod,     Neurog, Olig, Tal, Tcf, Twist B Bind to E box (CACGTG or CATGTTG) Mad, Max, Myc   Many members contain a leucine zipper domain   C Bind to ACGTG or GCGTG Arnt, Clock, Hif   Contain a PAS domain   D Lack a basic domain Id   Antagonize group A proteins   E Bind to N box (CACGAG or CACGCG) Hes, Hey   Contain an Orange domain and a WRPW peptide   F Contain a Coe domain Ebf      

発現パターンによる分類

Class I 多くの組織に普遍的に存在 Tcf3 (E12/E47), Tcf4 (E2-2) etc. Class II 組織特異的に発現 MyoD, Neurog (Ngn), Hes etc.  組織特異的に発現するbHLH因子 (Class II) の多くはClass IのbHLH因子とへテロダイマーを形成してDNAに結合し転写を活性化する。


機能的分類(脳神経系において重要な働きをするbHLH因子)

Promotion of neuronal differentiation Ascl1 (Mash1), Atoh1 (Math1), Ebf1, Ebf2, Ebf3, Ebf4, Hand1, Hand2, Hes6, Neurod1 (Neurod/Beta2), Neurod2 (Ndrf), Neurod4 (Math3), Neurod6 (Math2), Neurog1 (Ngn1), Neurog2 (Ngn2), Ptf1a, Sim1

Inhibition of neuronal differentiation Hes1, Hes3, Hes5, Hey1, Hey2, HeyL (Hey3)

Glial differentiation Olig1, Olig2, Olig3, Tal1 (Scl)

Cerebellar development Atoh1 (Math1), Nhlh1 (Nscl1), Nhlh2 (Nscl2), Ptf1a

Autonomic neurogenesis Ascl1 (Mash1), Hand1, Hand2

Circadian rhythm Ahr, Ahrr, Arntl (Bmal1), Clock, Bhlhe40 (Dec1), Bhlhe41 (Dec2), Npas, Per, Sim

Cell cycle Myc (c-Myc), Mycn (N-Myc)

Cofactor Tcf3 (E12/E47), Tcf4 (E2-2)