空間記憶

英語名：spatial memory

　動物が餌の隠し場所や巣穴の位置を記憶して再び訪れたり、危険な場所を避けるといった行動には、目的地や自分の現在地点を特定する認知能力が必要である。このような空間や場所に関する認知を支えるのが空間記憶である。実験動物として用いられるラットやマウスは優れた空間記憶をもつことから、動物の記憶研究の中で空間記憶は頻繁に取り上げられ、その神経システムの解明が進んでいる。

認知地図

　Tolman (1948)は、動物の空間行動を「認知地図」という概念によって説明した。これは、動物が空間内を移動するとき、その空間の地図用のイメージを描いて、餌探し行動や危険回避行動をするという考えである。認知地図に基づく行動は、環境内にある複数の刺激の空間的関係性と、複数の刺激と出来事との関係性の構築によって実行される。認知地図以前の単純なS-R理論では、刺激を与えられても行動が実行されない場合や行動しても刺激が与えられない場合には学習が生じないと考えられてきた。しかし、台車に載せての受動的な移動(McNamara, Long & Wike, 1956)や、ゴール地点において報酬を与えられない移動(Tolman & Honzik, 1930)によっても潜在的な学習が生じているという実験的証拠が得られ、それまでの単純なS-R理論で説明することができなかった空間行動は認知地図の概念によって説明された。

空間記憶の分類

空間作業記憶と空間参照記憶

　8方向放射状迷路(Olton,1978)での空間課題の遂行時に、動物がおかすエラーのパターン分析から、空間記憶は参照記憶と作業記憶に分類された。例えば、8走路のうちの特定の4走路に報酬を置き、これらを選択させる課題の訓練をする時、動物が報酬のない走路を選択せず、報酬のある走路のみに一度だけ訪れれば、この課題を最も効率よく解決したといえる。そのためには、動物はその試行で既に訪れた走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが空間作業記憶である。また、報酬が置かれる走路、または決して置かれることない走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが空間参照記憶である。空間作業記憶は、その試行で選択した走路と選択していない走路を、装置の外にある環境刺激との位置関係において保持し、その次の試行ではキャンセルされる記憶である。このように1試行にのみ有効な空間作業記憶に対して、空間参照記憶は訓練期間中、全試行にわたって有効な記憶である。この二つの空間記憶を要する課題の遂行に及ぼす海馬損傷の効果が検討された結果、海馬は空間作業記憶にも空間参照記憶の両機能を有していると考えられた(Okaichi & Oshima, 1990)。

自己中心的、他者中心的、経路統合

空間記憶の神経基盤

空間記憶と海馬

　海馬を含む側頭葉内側部の切除手術を受けたH.M.が宣言記憶の障害を示すという報告(Scoville & Millner, 1957)以来、齧歯類を対象とした海馬損傷研究が盛んに行われた。この記憶研究の流れの中で、Tolmanの認知地図の概念はO'Keefe & Nadel (1978)によって海馬認知地図仮説へと発展し、海馬が空間認知の神経基盤であると考えられた。海馬認知地図仮説の中で、O'KeefeらはLocaleシステムとTaxonシステムという２つの記憶システムを提案した。Localeシステムは環境の中で自分の位置を特定する、いわゆる認知地図を利用した空間行動を支えるシステムであり、Taxonシステムは特定の手掛りに対する接近行動と回避行動の強化によって駆動されるシステムである。O'Keefe & Conway (1980)は、これらのシステムと海馬の関係について検討した。この実験では、Localeシステムを要する課題として①十字型迷路の周辺に分散された複数の手掛りから報酬位置を特定する課題と、Taxonシステムを要する課題として②複数手掛りが報酬走路近くにまとめて配置された課題が設けられ、各システムに及ぼす海馬損傷が検討された。海馬損傷により①の課題の成績が著しく悪化したが、②の課題の成績は手術前よりもむしろ改善された。これにより、Localeシステムに基づく行動は海馬依存的であるが、Taxonシステムに基づく行動は海馬非依存的であることが明らかになった。同様の結論がMorris水迷路を用いたMorris, Garrud, Rawlins & O'Keefe(1982)においても報告されている。プール内の一か所の水面下に隠れたプラットホームの位置をプール周囲の複数の刺激の位置との関係で記憶させる場所課題の学習には海馬損傷の効果があった。しかし、目印刺激のある見える逃避台への接近行動を測定する手掛り課題の学習には海馬損傷の効果がなかった。この効果の分離は、O'Keefe & Conway (1980)による海馬依存的なLocaleシステムと海馬非依存的Taxonシステムの分離に対応するものと考えられる。

場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞の発見

　海馬が空間認知の神経基盤であることは、海馬の神経細胞の活動を記録する電気生理学的研究によっても支持された。その先駆的研究は、O'Keefe & Dostrovsky (1971)によるユニット記録研究である。彼らは自由探索中のラットの海馬神経細胞の活動を記録し、ラットが空間の特定の領域を横切るのに同期して高頻度で発火する細胞の存在を報告した。これがいわゆる場所細胞である。場所細胞の発見により、O'Keefeは2014年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。場所細胞に関する研究は電気生理学の技術の洗練化とともに発展し、数多くの成果を上げた。Wilson & McNaughton (1993)により、同時に100個以上の神経細胞を記録することのできる多電極記録法が開発され、ラットが特定の位置に来ると複数の神経細胞が同時発火する相関的発火が生じることも明らかになった。また、Lever, C.らはラットの脳に４チャンネルの記録電極を挿入し、一定箇所から３か月間という長期の記録に成功した(Lever, Wills, Cacucci, Burgess, & O'Keefe, 2002)。この実験では、円形広場と正方形の広場の中でラットが探索行動をしている間に、CA1野の場所細胞がどのように場所フィールドを形成していくかを継続的に観察した。探索1日目には、円形広場でも正方形の広場でも共通した場所フィールドが形成されるが、5日目には1日目の場所フィールドが崩れ、一方の空間を探索しているときに発火していた場所細胞が他方の空間では発火しなくなったり、それぞれの空間で異なる場所フィールドが形成された。探索21目には、環境の違いに応じた場所フィールドの違いが顕著になり、ラットをホームケージに戻し数週間の遅延を置いた71日目にもこの傾向が維持された。このことは、CA1野の神経細胞が地理的な特徴に基づいて空間を弁別し、長期間記憶していることを示唆した。 　空間情報を符号化する細胞は場所細胞だけではない。海馬および視床前核群において頭部方向細胞が発見された(Taube, 1998)。この細胞は、動物が環境の中のどの位置にいるかに関わらず、動物がある特定の方向に向いた場合に発火するという特徴をもつ。すなわち、方位依存的な発火をする細胞である。この他に、空間の座標情報を表象する格子細胞も海馬に隣接する内側嗅内皮質で発見された(Witter & Moser. 2006)。この発見に寄与したMoser夫妻はO'keefeによる場所細胞の発見と並んでノーベル生理学医学賞の受賞を受けた。１つの場所細胞が空間の中で一か所だけに発火ピークを持つのに対して、格子細胞は複数のピークをもち、発火位置は空間全体に方眼を描くように配置される。こういった場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞によってもたらせる情報により、動物は空間の表象を築くと考えられる。

海馬のシナプス可塑性

長期増強と空間記憶

　海馬で発見されたシナプスの可塑的変化である長期増強(Long term potentiation; LTP)は、神経細胞レベルでの記憶現象であるみなされ、特に空間記憶におけるLTPの関与が集中的に研究された。その初期の実験において、LTPが減衰しやすい老齢ラットはBarnes迷路での空間課題の成績が悪いこと(Barnes, 1979)、貫通線維のシナプスを飽和させ、LTPを生じさせなくすると同課題において空間記憶障害が生じること(McNaughton, Barnes, Rao, Baldwin & Rasmussen, 1986)が報告され、LTPと空間記憶の相関関係が示された。

NMDA受容体と空間記憶

　LTPの誘発時に働くグルタミン酸NMDA受容体の薬理学的阻害による空間記憶課題への影響が検討されてきた。NMDA阻害薬として拮抗性AP5や非拮抗性MK-801などが使用された。AP5をラットの脳室内に慢性投与すると、水迷路場所課題の獲得が困難になるが、水迷路での視覚弁別課題の獲得には障害が生じなかった(Butcher, Hamberger, & Morris, 1991; Morris, 1989; Morris, Anderson, Lynch, & Baudry, 1986)。MK-801の腹腔内投与もまた、水迷路場所課題の獲得を妨げたが手掛り課題の獲得は妨げなかった(Robinson, Crooks, Shinkman, & Gallagher, 1989; Whishaw & Auer, 1989)。報酬課題である放射状迷路の場所課題の学習に対してもNMDA受容体阻害薬の効果が確認された(Ward, Mason, & Abraham, 1990)。このようにNMDA阻害薬が空間記憶課題の学習を選択的に妨げることから、空間記憶へのNMDA受容体の直接的関与が証明された。

　ところで、記憶には、記銘(acquisition)と保持(retention)と想起(retrieval)の三つのプロセスがある。空間記憶について、NMDA受容体の阻害効果は記銘時に限定され、保持および想起を妨げることがないことが研究者間で一致して報告されている。具体的には、水迷路(Robinson et al., 1989: Heale & Harley, 1990)や放射状迷路(Shapiro & Caramanos, 1990)の場所課題の獲得時にAP5やMK-801を投与すると学習障害が生じるが、課題の獲得後に投与しても遂行は妨げられないという結果が得られている。海馬を完全に破壊すると、障害は記憶の全てのプロセスに及ぶことから、記憶形成時に限定された働きは、NMDA受容体の機能的特徴であるといえる。そして、この特徴はNMDA受容体が長期増強の誘発時にのみ必要とされるという分子レベルのプロセスと対応している。

　後に、NMDA受容体阻害薬投与以前の課題経験(Bannerman , Good, Butcher,Ramsay & Morris, 1995)や運動経験(Cain et al., 1996, Saucier & Cain, 1995)があれば障害が生じないという結果が様々な空間課題について報告され、必ずしもNMDA受容体は必ずしも空間記憶の形成に必要でないという反証が報告された。この見解の不一致に関して、空間と課題の経験を操作した複数の条件でNMDA受容体の阻害効果が再検討された。その結果、NMDA受容体阻害薬が課題の経験に関わらず新奇な環境において空間記憶障害を引き起こすことが明らかにされ、NMDA受容体が空間記憶の形成に必要とされることが明らかになった(Uekita & Okaichi, 2005)。最近では、NMDA受容体阻害はLTPの低下を抑制すること(Villarreal, Do, Haddad, & Derrick, 2002)や空間記憶の長期保持を向上させることが報告されている(篠原・畑, 2014)。

空間記憶と海馬下位領域における機能分化

　上述したNMDA受容体の空間記憶における役割に関する研究では、海馬全体のNMDA受容体の機能を検討している。しかし、海馬の下位領域のNMDA受容体が異なる機能を持つという研究(Nakazawa, Quirk, Chitwood, Watanabe, Yeckel, Sun, Kato, Carr, Johnston, Wilson & Tonegawa, 2002; Lee, Yoganarasimha, Rao, & Knierim, 2004)が報告され、海馬内の機能分化が検討され始めた。海馬内では、嗅内皮質から貫通線維を介して歯状回に至るシナプス、歯状回から苔状先生を介してCA3野に至るシナプス、CA3からシャッファー側枝を介してCA1野に至るシナプス、さらにそこから嗅内皮質に戻るシナプスが閉回路を形成している。これに加えて、CA3野には、側枝を出して再びCA3野に戻る反回性経路が存在する。苔状線維からCA3に至る経路のシナプスで生じる長期増強はNMDA受容体を必要としないが、反回性経路からCA3に戻る経路のシナプスでの長期増強はNMDA受容体を必要とすることが分かっている(Harris & Cotman, 1986)。Nakazawa et al. (2002)は、CA3限定的にNMDA受容体が発現しないノックアウトマウスに水迷路訓練し、訓練後のプローブテストにおいて、迷路を取り囲む環境刺激の数を変化させた。その結果、CA3ノックアウトマウスでは刺激の数が少なるにつれて、記憶したプラットホーム位置の想起が難しくなった。この結果についてNakazawaらは、CA3野のNMDA受容体は一部の手掛りから全体を想起する「パターンコンプリーション能力」に関与すると結論付けた。

神経毒の微量投与による局所破壊法を用いた研究でも、海馬を構成する3領域（CA1,CA3,歯状回）の機能が異なることが水迷路課題を行動指標として示された。訓練前に各領域を損傷されたラットの空間記憶障害の重篤さは歯状回を破壊したラットで最もひどく、CA1損傷ラットでは全海馬損傷ラットと同程度であり、CA3損傷ラットでは障害は示されなかった(Okada & Okaichi, 2009)。したがって、空間記憶の形成に歯状回とCA1領域は役割を担う一方で、CA3領域は空間記憶の形成に関与しないといえる。ただし、歯状回損傷の効果は障害の程度が著しく、空間記憶以外の行動障害をもたらしている可能性も残る。

岡田らの研究 CA1,CA3の単独破壊 Moserらの研究、東北大飯島らの研究 背側と腹側の機能分離