小胞モノアミントランスポーター
英：Vesicular Monoamine Transporter、英略語：VMAT
小胞モノアミントランスポーター（Vesicular monoamine transporter、以下VMAT）は、4種類ある小胞神経伝達物質輸送体タンパク質（トランスポーター）のうちの1つであり、神経終末にあるシナプス小胞や、副腎のクロム親和性細胞の有芯小胞に存在する。細胞膜モノアミントランスポーターにより細胞質に取り込まれたモノアミン神経伝達物質を、電気化学的勾配を利用して小胞内に輸送、貯蔵する。
サブタイプ
哺乳類では、Slc18a1遺伝子にコードされるVMAT1と、Slc18a2遺伝子にコードされるVMAT2の、2つのサブタイプが存在する。これらVMAT1とVMAT2は、小胞アセチルコリントランスポーター（VAChT）とともにSLC（solute carrier）トランスポータースーパーファミリーの1つ、SLC18ファミリーを形成している[1]。
VMAT1は、主に副腎髄質のクロム親和性細胞や腸管の腸クロム親和性細胞など、さまざまな神経内分泌細胞の有芯小胞の膜上に存在する。一方で、VMAT2は、主に中枢神経系や交感神経系のモノアミン作動性神経終末にあるシナプス小胞の膜上に存在するが、VMAT1と同様に副腎髄質のクロム親和性細胞の有芯小胞にも存在する。
構造と機能
上述したように、VMAT1とVMAT2は別々の遺伝子によりコードされているが、両者の配列相同性および構造は極めて類似している。細胞膜モノアミントランスポーターと同じく、12個の膜貫通ドメイン（TMD1~12）をもつ膜タンパク質で、アミノ末端（N末端）とカルボキシ末端（C末端）は細胞質側に位置する（図１）。1番目と2番目の膜貫通ドメイン（TMD1~2）の間には、小胞内に面するループ構造をもつ。膜貫通領域の予測法であるハイドロパシーモデルでは、このループ構造に数個のグリコシル化部位が存在すると予測されている[2]。
VMATの機能は、小胞内外のH＋の電気化学的勾配を駆動力としてモノアミンを小胞内に輸送し、開口放出に備えて貯蔵することである。VMAT1とVMAT2の場合、1分子のモノアミンを取り込むために、2分子のH＋が必要となる。H＋は、V型ATPアーゼのATP加水分解によって産生され、小胞内に移動される。これにより膜内外でpHの勾配が生じるため、VMATはH＋とモノアミンを対向輸送することで、小胞内にモノアミンを取り込んでいる（図２）[4]。また、ClC-3やClC-7などのCl－チャネルにより流入したCl－イオンが小胞膜を脱分極し、膜内外における電荷のバランスを維持している。これは、正に帯電したモノアミンを取り込む際の反発力を抑制するため、膜電位を負ないし中性に維持する必要があるためと考えられる。
モノアミンの合成と小胞輸送は従来、それぞれ独立した過程と考えられていたが、小胞内へのモノアミン輸送の効率化のため、VMATが他のタンパク質と複合体を形成するというモデルがあある。例えば、シナプス小胞膜上のVMAT2は、ドーパミン合成酵素であるチロシンヒドロキシラーゼや芳香族アミノ酸脱炭酸酵素、シャペロンタンパク質であるHsc70と複合体を形成しており、合成されたドーパミンを素早く効率的に小胞内に取り込むモデルが提示されている[5]。
依存性薬物の分子標的としての小胞モノアミントランスポーター
覚せい剤であるコカイン、メチルフェニデート、メタンフェタミンは、モノアミントランスポーターを標的分子としている。コカインやメチルフェニデートが細胞膜モノアミントランスポーターの阻害により薬理効果を生じる一方、メタンフェタミンはVMATにも作用する。
メタンフェタミンは、VMAT2に作用してシナプス小胞内への取り込みを阻害するだけでなく、貯蔵されているモノアミンを細胞質へ放出させることにより、小胞内のモノアミン量を減少させる。これは、メタンフェタミンが小胞膜を透過して小胞内に拡散しpHの勾配を減少させることで、モノアミン貯蔵に必要なエネルギーが失われるためである。
関連項目
- モノアミン
- 小胞アセチルコリントランスポーター
- 小胞グルタミン酸トランスポーター
- 小胞GABAトランスポーター
- ドーパミントランスポーター
- セロトニントランスポーター
- ノルエピネフリントランスポーター
- 薬物依存
参考文献
- ↑
Gether, U., Andersen, P.H., Larsson, O.M., & Schousboe, A. (2006).
Neurotransmitter transporters: molecular function of important drug targets. Trends in pharmacological sciences, 27(7), 375-83. [PubMed:16762425] [WorldCat] [DOI] - ↑
Wimalasena, K. (2011).
Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry. Medicinal research reviews, 31(4), 483-519. [PubMed:20135628] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Eiden, L.E., Schäfer, M.K., Weihe, E., & Schütz, B. (2004).
The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine. Pflugers Archiv : European journal of physiology, 447(5), 636-40. [PubMed:12827358] [WorldCat] [DOI] - ↑ 4.0 4.1
Guillot, T.S., & Miller, G.W. (2009).
Protective actions of the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in monoaminergic neurons. Molecular neurobiology, 39(2), 149-70. [PubMed:19259829] [WorldCat] [DOI] - ↑
Sager, J.J., & Torres, G.E. (2011).
Proteins interacting with monoamine transporters: current state and future challenges. Biochemistry, 50(34), 7295-310. [PubMed:21797260] [WorldCat] [DOI]