脳科学辞典 - 最近の更新 [ja]

アダプタータンパク質複合体

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遺伝性痙性対麻痺

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AP-4関連遺伝性痙性対麻痺

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AP-4関連遺伝性痙性対麻痺

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脳科学辞典:最近完成した項目

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Adaptor related protein complex 4 subunit sigma 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit sigma 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit epsilon 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit epsilon 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit mu 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit beta 1

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Adaptor related protein complex 4 subunit beta 1

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Kinesin family member 1A

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Kinesin family member 1A

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Kinesin family member 5A

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遺伝性痙性対麻痺

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットσ1

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットσ1

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットε1

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットμ1

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットμ1

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アダプタータンパク質複合体4サブユニットβ1

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キネシンファミリーメンバー1A

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キネシンファミリーメンバー1A

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知的発達症

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知的発達症

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遺伝性痙性対麻痺

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い

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遺伝性痙性対麻痺

2026-09-30T13:21:44Z

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6行目:		6行目:
	</div>		</div>
	英：hereditary spastic paraplegia　独：hereditäre spastische Paraplegie　仏：paraplégie spastique héréditaire<br>		英：hereditary spastic paraplegia　独：hereditäre spastische Paraplegie　仏：paraplégie spastique héréditaire<br>
	~~同義語：Strümpell–Lorrain症候群~~<br>		同義語：家族性痙性対麻痺（familial spastic paraplegia）、Strümpell–Lorrain症候群<br>
	英略語：HSP		英略語：HSP

35行目:		35行目:
	=== 原因遺伝子と遺伝形式 ===		=== 原因遺伝子と遺伝形式 ===

	病型名には通常、SPGと数字を組み合わせた表記が用いられる。これは歴史的に[[遺伝子座]]の同定に伴って付けられた名称で、臨床像や遺伝形式を反映していない。例えば、SPG4（''SPAST''-~~遺伝性痙性対麻痺）のように、病型名と原因遺伝子に基づく名称を併記すると理解しやすい。~~[[SPG7]]やSPG11などでは、SPG番号による病型名と遺伝子シンボルが一致しているため、病型名は正体、遺伝子シンボルは斜体で表記して区別する必要がある。遺伝形式には、[[常染色体顕性遺伝]]、[[常染色体潜性遺伝]]、[[X連鎖遺伝]]などがある<ref><pubmed>34983064</pubmed></ref>。代表的な病型と原因遺伝子、主な遺伝形式、臨床的特徴を表1に示す。		病型名には通常、SPGと数字を組み合わせた表記が用いられる。これは歴史的に[[遺伝子座]]の同定に伴って付けられた名称で、臨床像や遺伝形式を反映していない。例えば、SPG4（''SPAST''-HSP）のように、病型名と原因遺伝子に基づく名称を併記すると理解しやすい。[[SPG7]]やSPG11などでは、SPG番号による病型名と遺伝子シンボルが一致しているため、病型名は正体、遺伝子シンボルは斜体で表記して区別する必要がある。遺伝形式には、[[常染色体顕性遺伝]]、[[常染色体潜性遺伝]]、[[X連鎖遺伝]]などがある<ref><pubmed>34983064</pubmed></ref>。代表的な病型と原因遺伝子、主な遺伝形式、臨床的特徴を表1に示す。

	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
80行目:		80行目:
	=== 常染色体顕性遺伝 ===		=== 常染色体顕性遺伝 ===

	顕性遺伝では、父母から受け継いだ2コピーのうち、一方に[[病的変異]]があると発症しうる。頻度の高い病型はSPG4、SPG3A、SPG31である。SPG4（''SPAST''-~~遺伝性痙性対麻痺）は多くの集団で最も頻度が高く、日本の疫学研究でも最多と報告されている~~<ref><pubmed>30104498</pubmed></ref>。発症年齢は広く、純粋型が多い。SPG3A（''ATL1''-~~遺伝性痙性対麻痺）は小児期発症が多く、SPG31（~~''REEP1''-~~遺伝性痙性対麻痺）では~~[[末梢神経障害]]を伴う場合がある。		顕性遺伝では、父母から受け継いだ2コピーのうち、一方に[[病的変異]]があると発症しうる。頻度の高い病型はSPG4、SPG3A、SPG31である。SPG4（''SPAST''-HSP）は多くの集団で最も頻度が高く、日本の疫学研究でも最多と報告されている<ref><pubmed>30104498</pubmed></ref>。発症年齢は広く、純粋型が多い。SPG3A（''ATL1''-HSP）は小児期発症が多く、SPG31（''REEP1''-HSP）では[[末梢神経障害]]を伴う場合がある。

	=== 常染色体潜性遺伝と複合型 ===		=== 常染色体潜性遺伝と複合型 ===
86行目:		86行目:
	潜性遺伝では、父母から受け継いだ2コピーの両方に[[病的変異]]がある場合に発症する。潜性遺伝形式を取るSPGの多くは複合型である。SPG11は代表的な複合型で、若年発症の痙性対麻痺に[[認知機能障害]]や[[脳梁]]菲薄化を伴う。SPG7では、痙性対麻痺と[[小脳性運動失調]]が様々な割合で組み合わさる。このように、遺伝性痙性対麻痺と[[脊髄小脳変性症]]の表現型には重なりがある。		潜性遺伝では、父母から受け継いだ2コピーの両方に[[病的変異]]がある場合に発症する。潜性遺伝形式を取るSPGの多くは複合型である。SPG11は代表的な複合型で、若年発症の痙性対麻痺に[[認知機能障害]]や[[脳梁]]菲薄化を伴う。SPG7では、痙性対麻痺と[[小脳性運動失調]]が様々な割合で組み合わさる。このように、遺伝性痙性対麻痺と[[脊髄小脳変性症]]の表現型には重なりがある。

	SPG47（''AP4B1''-~~遺伝性痙性対麻痺）、SPG50（~~''AP4M1''-~~遺伝性痙性対麻痺）、SPG51（~~''AP4E1''-~~遺伝性痙性対麻痺）、SPG52（~~''AP4S1''-~~遺伝性痙性対麻痺）はAP~~-4関連遺伝性痙性対麻痺と総称され、細胞内の輸送小胞の形成に関与する[[アダプタータンパク質複合体4]]（[[adaptor protein complex 4]]：[[AP-4]]）の各サブユニットをコードする[[遺伝子]]の異常によって生じる。乳幼児期から発達遅滞や[[筋緊張]]低下がみられ、その後に痙性が明らかになることが多い。これらは[[神経変性]]だけでなく[[神経発達]]の異常という側面も持つ<ref><pubmed>32979048</pubmed></ref>。		SPG47（''AP4B1''-HSP）、SPG50（''AP4M1''-HSP）、SPG51（''AP4E1''-HSP）、SPG52（''AP4S1''-HSP）はAP-4関連遺伝性痙性対麻痺と総称され、細胞内の輸送小胞の形成に関与する[[アダプタータンパク質複合体4]]（[[adaptor protein complex 4]]：[[AP-4]]）の各サブユニットをコードする[[遺伝子]]の異常によって生じる。乳幼児期から発達遅滞や[[筋緊張]]低下がみられ、その後に痙性が明らかになることが多い。これらは[[神経変性]]だけでなく[[神経発達]]の異常という側面も持つ<ref><pubmed>32979048</pubmed></ref>。

	== 病態生理 ==		== 病態生理 ==
99行目:		99行目:
	=== 細胞内分解と脂質代謝 ===		=== 細胞内分解と脂質代謝 ===

	''[[SPG11]]''がコードする[[スパタクシン]]（[[spatacsin]]）と、SPG15の原因[[遺伝子]]''[[ZFYVE26]]''がコードする[[スパスチジン]]（[[spastizin]]）は、細胞内の分解装置である[[リソソーム]]の再形成に関与する。不要な[[タンパク質]]や傷んだ[[細胞小器官]]を分解・再利用する[[オートファジー]]を持続させるには、リソソームを再び利用可能な状態に戻す必要がある。この過程の障害は、細胞内の品質管理を損なう<ref><pubmed>25365221</pubmed></ref>。また、SPG5（''[[CYP7B1]]''-~~遺伝性痙性対麻痺）では、~~[[コレステロール]]代謝に関わる[[酵素]]の障害によって、[[27-ヒドロキシコレステロール]]などの神経毒性のある酸化ステロールが蓄積する<ref><pubmed>29126212</pubmed></ref>。		''[[SPG11]]''がコードする[[スパタクシン]]（[[spatacsin]]）と、SPG15の原因[[遺伝子]]''[[ZFYVE26]]''がコードする[[スパスチジン]]（[[spastizin]]）は、細胞内の分解装置である[[リソソーム]]の再形成に関与する。不要な[[タンパク質]]や傷んだ[[細胞小器官]]を分解・再利用する[[オートファジー]]を持続させるには、リソソームを再び利用可能な状態に戻す必要がある。この過程の障害は、細胞内の品質管理を損なう<ref><pubmed>25365221</pubmed></ref>。また、SPG5（''[[CYP7B1]]''-HSP）では、[[コレステロール]]代謝に関わる[[酵素]]の障害によって、[[27-ヒドロキシコレステロール]]などの神経毒性のある酸化ステロールが蓄積する<ref><pubmed>29126212</pubmed></ref>。

	== 治療 ==		== 治療 ==
113行目:		113行目:
	SPG5では、酸化ステロールの蓄積抑制を目的に、[[アトルバスタチン]]を用いた無作為化比較パイロット試験が行われ、血清27-ヒドロキシコレステロールの低下が示された。しかし、この生化学的変化が神経症状の改善や長期的な進行抑制につながるかは、今後の検証が必要である<ref><pubmed>29126212</pubmed></ref>。		SPG5では、酸化ステロールの蓄積抑制を目的に、[[アトルバスタチン]]を用いた無作為化比較パイロット試験が行われ、血清27-ヒドロキシコレステロールの低下が示された。しかし、この生化学的変化が神経症状の改善や長期的な進行抑制につながるかは、今後の検証が必要である<ref><pubmed>29126212</pubmed></ref>。

	[[遺伝子治療]]も臨床研究に進み始めている。2024年には、[[AP-~~4関連遺伝性痙性対麻痺~~]]（SPG50）の小児1例に、正常な[[アダプタータンパク質複合体4サブユニットμ1]] (''[[AP4M1]]'')を搭載した[[アデノ随伴ウイルスベクター\|アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター]]を投与する第1相試験が報告された<ref><pubmed>38942994</pubmed></ref>。SPG4モデルマウス（正常なマウス''[[Spast]]''[[遺伝子]]を残したまま、[[病的変異]]を持つヒト''SPAST''遺伝子を追加した[[トランスジェニック]]モデル）の研究では、正常マウス・スパスチンと変異ヒト・スパスチンの発現を抑制しながら、抑制に抵抗性を持つ正常ヒト''SPAST''を導入する方法（silence-and-replace）により、[[皮質脊髄路]]変性と歩行障害の発症が予防された<ref><pubmed>41311060</pubmed></ref>。この方法は、SPG4の病態として議論されているスパスチンの機能喪失と、変異[[タンパク質]]の毒性獲得の双方に対処する戦略である。ただし、発症前のマウスでの結果であり、発症後のヒトでの効果や安全性は未確立である。		[[遺伝子治療]]も臨床研究に進み始めている。2024年には、[[AP-4関連HSP]]（SPG50）の小児1例に、正常な[[アダプタータンパク質複合体4サブユニットμ1]] (''[[AP4M1]]'')を搭載した[[アデノ随伴ウイルスベクター\|アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター]]を投与する第1相試験が報告された<ref><pubmed>38942994</pubmed></ref>。SPG4モデルマウス（正常なマウス''[[Spast]]''[[遺伝子]]を残したまま、[[病的変異]]を持つヒト''SPAST''遺伝子を追加した[[トランスジェニック]]モデル）の研究では、正常マウス・スパスチンと変異ヒト・スパスチンの発現を抑制しながら、抑制に抵抗性を持つ正常ヒト''SPAST''を導入する方法（silence-and-replace）により、[[皮質脊髄路]]変性と歩行障害の発症が予防された<ref><pubmed>41311060</pubmed></ref>。この方法は、SPG4の病態として議論されているスパスチンの機能喪失と、変異[[タンパク質]]の毒性獲得の双方に対処する戦略である。ただし、発症前のマウスでの結果であり、発症後のヒトでの効果や安全性は未確立である。

	=== 治療効果を測るための研究 ===		=== 治療効果を測るための研究 ===
135行目:		135行目:

	<references />		<references />

	~~同義語：家族性痙性対麻痺（familial spastic paraplegia）、Strümpell–Lorrain症候群~~

	~~（執筆者：三井純／東京大学大学院医学系研究科）~~

遺伝性痙性対麻痺

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遺伝性痙性対麻痺

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遺伝性痙性対麻痺

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Adaptor protein complex 4

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Adaptor protein complex 4

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アダプタータンパク質複合体4

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