脳の領域化

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笹井 紀明
奈良先端科学技術大学院大学
DOI：10.14931/bsd.9270　原稿受付日：2020年7月18日　原稿完成日：20XX年X月X日
担当編集委員：河崎 洋志（金沢大学 医学系 脳神経医学教室）

英：regionalization of the brain

　脳が神経系の中枢として機能を発揮するためには、脳を構成する細胞が機能を分担し、それらがネットワークを介して相互作用することが必要である。このうち、脳神経細胞の機能分担は発生の初期から始まっており、各細胞が徐々に特定の機能を獲得するだけでなく、類似の性質を持つ細胞が集団を形成として決まった位置に形成される。このように、集団を形成した脳神経細胞（またはその前駆細胞）が脳の中で特定の位置に形成されることを「脳の領域化」という。

脳の領域化とは

図1. 脳の領域化と、運命決定図。胚の背側からの模式図
[1]をもとに作成。
図2. 前後軸、背腹軸に沿った分泌因子、転写因子の一部の発現領域
Mはmesencephalon、Rはrhombencephalon。間脳領域はpretectum (視蓋前域; p1), thalamus (視床; p2 ) prethalamus (視床下部; p3)３つの領域に分けられる。
[2][3][4][5]などを参考にして作成。

　脳は、発生初期には均一な神経前駆細胞の集団だが、発生の進行とともに個々の細胞が特定の性質を獲得し、脳神経細胞としての役割を持つようになる。この過程で、各機能を持った細胞は集団として特定の位置に形成され、各細胞が同一集団内、または集団を越えて相互作用し、脳が全体として中枢神経としての機能を発揮するようになる。この課程で、特定の機能を持った細胞が集団を形成して特定の位置に形成されることを「脳の領域化」という。

　各細胞が特定の機能を獲得したことは、多くの場合、特定の転写因子（多くはホメオボックス型転写因子：図1、2、表）を発現したことにより同定できる。

初期胚におけるおおまかな脳領域の決定

　脊椎動物では、原腸形成期に胚の背側に神経板が出現し、原腸形成期の後半からotx2（orthodenticle homeobox 2）という転写因子が、頭部神経板領域（将来前脳・中脳領域に分化する部分）に発現する[6] 。Otx2はほかに胚盤葉上層、眼にも発現しており、それぞれの発現領域に特異的なエンハンサー領域が存在する [7] 。一方、後脳には別の転写因子Gbx2が発現し [8] 、otx2遺伝子のエンハンサー領域の一部に結合してotx2の発現領域を制限する [9] 。

2次オーガナイザー領域の形成

　脳のさらなる領域化には、以下の3つの特定の領域（シグナリングセンターとして分泌因子を産生する領域）が存在し、線維芽細胞増殖因子 (fibroblast Growth Factor; FGF）やソニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog, Shh）、Wntなどの分泌因子を発現し、それらが転写因子の発現を誘導することにより脳の領域を決定している。これら分泌因子を発現する領域は、神経誘導を促すオーガナイザーよりも発生学的に後に出現するために、「２次オーガナイザー」と呼ばれている（なお以下のオーガナイザー領域の日本語名は、英語名を直訳した試訳である）。

前部神経端

Anterior neural ridge（ANR）

　この領域自体は非神経性細胞からなっているが、主にFGF8を発現しており、転写因子BF-1の発現を誘導する。BF-1はANRの機能を相補する（ANRがなくてもBF-1が発現したら終脳が正常に発生する）ため、BF-1はANRによって誘導される主要な因子である [10] （図1、2）。

Zona limitans intrathalamica

ZLI

　この部分は、前脳から発生した大脳を2つの異なる性質を持つ領域に分ける領域である。大脳部分はプロソメアという区分に従って3つに分割することができるが、前部から順に、p3, p2, p1と分けられる領域のうち、p2とp3を分けるものがzona limitans intrathalamica (ZLI)である。ZLIが発現するのはソニック・ヘッジホッグである[11] 。ZLIの前後では、ソニック・ヘッジホッグに対する細胞の反応性が異なり、ZLIよりも前部ではdlx2が、後部ではirx3、gbx2の発現が誘導される(図1)。

中脳／後脳境界

Midbrain-hindbrain boundary（MHB）またはisthmic organiser（IsO）

　この領域からは、FGF8やWnt1などの分泌因子が分泌され、中脳や小脳に発現する転写因子を発現誘導する。MHBにおけるfgf8やwnt1の発現には転写因子Lmx1bが必要だと言われている[12] 。FGF8はMHBの前後である中脳と後脳に発現する遺伝子を誘導する一方、Wnt1は細胞の増殖などに関与していると考えられている [2]（図1、2） 。

脳の各領域に発現する転写因子

　上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている(図2)。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となることが多い。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある（Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など）。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト（条件付き遺伝子ノックアウト：コンディショナルノックアウト）が作成され、解析が進んでいる(表)。また一部の転写因子については、その変異がヒトの脳疾患や精神疾患を引き起こすと報告されている(表)。

表. 脳で領域特異的に発現する転写因子の性質・機能と、その変異がヒトにもたらす疾患
転写因子　遺伝子名 転写因子としてのクラス 脳の発生期における発現領域 変異マウスの表現型 ヒト疾患との関連 文献
ARX (Aristaless-related Homeobox) ホメオボックス型 終脳（背側）、前脳（視床） 新生仔死亡（マウスの系統による）：脳細胞の増殖抑制により、前脳が矮小化。脳領域のみのコンディショナルノックアウトでは、腹側脳領域の異常拡大。 精神遅滞、てんかん、など [13][14][15][16][17]
Dlx2 (Distal-less homeobox 2) ホメオボックス型 前脳（脳室帯、脳室下帯） Dlx1/2のダブルノックアウトが新生仔死亡：終脳の神経分化が抑制され、グリア細胞が増加。網膜の神経節細胞層がアポトーシスを起こす。 Dlx2遺伝子（２番染色体上）を含む領域が自閉症の発症と相関が高いことが示唆されている [18][19][20][21]
Emx1 (Empty Spiracles Homeobox 1) ホメオボックス型 前脳 生存可能：脳梁（corpus callosum）欠損 カルマン症候群（Kallmann syndrome：嗅覚低下と性腺機能低下）への関与が示唆されている [22][23][24][25]
Emx2 (Empty Spiracles Homeobox 2) ホメオボックス型 前脳 皮質領域の矮小化 裂脳症（schizencephaly） [26][27][24][25]
En-1 (Engrailed homeobox-1) ホメオボックス型 中脳と小脳（R1） 胚性致死：視蓋と小脳の発生不全 パーキンソン病 [28][29][30]
En-2 (Engrailed homeobox-2) ホメオボックス型 中脳、小脳 生存可能：神経行動学的、神経化学的異常 自閉症スペクトラム障害に関与すると示唆されている [31][32][33]
FEZ/FEZF1/Znf312b (Forebrain Embryonic Zinc-finger 1) C2H2-type zinc フィンガー 嗅球、前脳、外套層 FEZF2とのダブルノックアウトにより、視床、大脳の発生が停止 カルマン症候群（Kallmann syndrome）：嗅覚低下と性腺機能低下 [34]
FoxD1/BF2 (Brain Factor-2) Winged-Helix型 前脳 新生仔死亡：腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要 胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される [35][36]
FoxG1/BF-1 (Brain Factor-1) Winged-Helix型 終脳 新生仔死亡：終脳の矮小化 Rett症候群 [37]
Gbx2 (Gastrulation Brain Homeobox 2) ホメオボックス型 中脳、後脳（R1-R3） R3領域が矮小化 大腸癌（Colon Small Cell Carcinoma）、Optiz-G/BBB Syndrome（オピッツ症候群：脳、顔面、心臓、生殖器などの正中部形成不全） [38][39]
Irx3 (Iroquois homeobox 3) ホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部（流出部）の形成異常が見られている 肥満への関与が示唆されている [40][41][42][43]
Lhx2 (LIM/homeobox transcription factor 2) LIMホメオボックス型 前脳 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 （報告なし） [44][45][46]
Lmx1b LIMホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Isthmic Organiserの形成が阻害される。分化した糸球体上皮細胞（podocyte）の消滅 ネイル・パテラ症候群（爪膝蓋骨症候群：爪の変形や腎臓障害など） [47][48][49][12]
Nkx2.1 ホメオボックス型 視床下部 新生仔死亡：呼吸器官と肺の形成異常。視床下部におけるメラノコルチン産生（Pomc陽性）細胞の減少" 肺腺癌の重篤化に関わっている [50][51][52]
Nkx6.1 ホメオボックス型 中脳底板 膵臓のベータ細胞が減少 Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている [53][54]
Otx2 (Orthodenticle homeobox 2) ホメオボックス型 前脳、中脳 胚性致死：前脳、中脳欠損 小眼球、網膜変性、複合下垂体ホルモン欠損症 [55][56][57][58][6]
Pax2 (Paired box gene 2) paired box 中脳、小脳領域、発生途上の眼、耳 耳の形成異常、視神経投射異常 腎細胞においてPax2の恒常的な発現が糸球体硬化（glomerulosclerosis）を引き起こす" [59][60]
Sim-1 (Single-minded homolog 1) bHLH-PASドメイン 視床下部 新生仔死亡：視索上核（supraoptic）と室傍核（paraventricular）の形成不全 食欲過剰による肥満 [61][62][63]
Sim-2 (Single-minded homolog 2) bHLH-PASドメイン 視床下部前部 新生仔死亡：肺機能不全 Sim2遺伝子の増幅によりダウン症が引き起こされると示唆されている [64][65][66]
Six3 (Sine Oculis Homeobox 3) ホメオボックス型 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI（zona limitans intrathalamica）、視床外腹側核（rostral ventral thalamus） 眼を含む前脳の前部を欠損 ２型全前脳胞症（Holoprosencephaly） [67][68][69][70]

OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）やNIH Genetics Home Referenceを参考に作成。

関連項目

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