スペクトリン

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山ノ井 俊宏1、吉村 武2

1 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 分子生物遺伝学研究領域

2 鳥取大学 医学部保健学科 検査技術科学専攻 生体制御学講座

英：spectrin

　スペクトリンは細胞骨格タンパク質であり、さまざまな組織で発現している。脳において、スペクトリンは神経細胞における情報出力のトリガーである軸索起始部の主要な構成要素であり、イオンチャネルなどを軸索起始部に集積させる足場タンパク質ankyrin（アンキリン）とともに骨格構造を形成する。スペクトリンの遺伝子変異は血液疾患や精神・神経疾患、神経発達症に関与することが知られている。

スペクトリンとは

　赤血球は血管内を循環する過程で変形し、機械的ストレスを受ける。また、神経細胞においても、長い突起である軸索は張力やねじりなどの機械的ストレスにさらされる。スペクトリンは膜骨格（細胞膜直下に形成される裏打ち骨格構造）は、赤血球や軸索において機械的ストレス下での形態維持に寄与する[1][2]。

　1968年、溶血によって細胞内成分を失った赤血球（赤血球ゴースト）から同定されたタンパク質は、幽霊（specter）にちなんでスペクトリンと名付けられた[3]（図1）。1979年、スペクトリンと結合し、赤血球の膜裏打ち骨格（膜骨格）を形成するタンパク質が発見され、アンキリン (ankyrin)と名付けられた[4]。1981年、非赤血球系培養細胞においてスペクトリン様タンパク質が存在することが報告された[5]。1982年、赤血球スペクトリンと免疫反応性を示す分子が脳内で発見され、神経系におけるスペクトリンの存在が示唆された[6]。これらの発見を契機に、脳におけるスペクトリンの機能が注目されるようになった。

サブユニット

　αサブユニットであるα-スペクトリンとβサブユニットであるβ-スペクトリンがある。ヒトを含む哺乳類には２種類のα-スペクトリン（約280 kDa）と５種類のβ-スペクトリン（約250-290 kDa、βVは他に比べて非常に大きく約417 kDa）が発現している（表1）。ヒト遺伝子において、SPTA1とSPTAN1はそれぞれαI-スペクトリンとαII-スペクトリンと称するタンパク質を、SPTB、SPTBN1、SPTBN2、SPTBN4、SPTBN5はそれぞれβI-スペクトリン、βII-スペクトリン、βIII-スペクトリン、βIV-スペクトリン、βV-スペクトリンをコードする。

　多くのスプライシングバリアントが存在する。神経発達初期では長いβIV-スペクトリン（Σ1）の発現が優勢であるが、発達に伴い、アクチン結合領域を持たない短いβIV-スペクトリン（Σ6）の発現レベルが大きく上昇する[7]。しかし、個々のスプライシングバリアントの役割に関しては、いまだ不明な点が多い。

　線虫やショウジョウバエではスペクトリンの種類は少なく、α-スペクトリン、β-G-スペクトリン、β-H-スペクトリンがあり、それぞれ順に哺乳類のαII-スペクトリン、βII-スペクトリン、βv-スペクトリンに類似する[8][9]。

遺伝子名 タンパク質名 主な発現・局在部位 関連疾患 引用文献
SPTA1 αI-spectrin 哺乳類の赤血球 遺伝性球状赤血球症 [10][11]
SPTAN1 αII-spectrin 脳を含む多くの組織 West症候群、発達性てんかん性脳症、一部では小脳性運動失調や痙性対麻痺 [12][13][14]
SPTB βI-spectrin 赤血球、骨格筋、心筋
神経細胞では樹状突起領域およびシナプス後肥厚部 		遺伝性球状赤血球症 [15][16][11]
SPTBN1 βII-spectrin 発生期の骨格筋
神経細胞では軸索 		自閉スペクトラム症および注意欠如・多動症（ADHD）、発達遅滞、知的発達症、てんかん [1][17][18]
SPTBN2 βIII-spectrin 主に脳。他に膵臓、腎臓、生殖器系組織、皮膚
小脳プルキンエ細胞では細胞体、樹状突起領域、樹状突起スパイン 		脊髄小脳失調症 [2][19][20][21]
SPTBN4 βIV-spectrin 転写産物：脳および膵島
タンパク質：神経細胞の軸索起始部、ランヴィエ絞輪 		知的発達症、先天性筋緊張低下、運動神経の軸索障害 [22][23]
SPTBN5 βV-spectrin 小脳、脊髄、心臓、胃、光受容細胞 知的発達症や発達遅滞、てんかん発作を特徴とする症候群 [24][25]

発現

　αI-スペクトリンは哺乳類の赤血球で発現する[10]。非赤血球型のαII-スペクトリンは脳を含む多くの組織に広く発現する[12]。

　βI-スペクトリンは赤血球や骨格筋、心筋に存在し、神経細胞では樹状突起領域およびシナプス後肥厚部に局在する[15][16][2]。βI-スペクトリンは、樹状突起スパインにおける形態的および機能的な調節に関与する[2]。βII-スペクトリンは発生期の骨格筋に発現しており、神経細胞では軸索に広く分布する[1][18]。βIII-スペクトリンは主に脳で高発現しているが、膵臓、腎臓、生殖器系組織、皮膚においても発現が認められる[2]。βIII-スペクトリンは小脳プルキンエ細胞では細胞体および樹状突起領域に存在し、樹状突起スパインに局在する[19][20]。βIII-スペクトリンは樹状突起スパインの基部およびネックに局在し、スパインネックのくびれ構造の形成ならびにシナプス活動の調節に関与する[26]。βIV-スペクトリンの転写産物は脳および膵島で認められ、タンパク質は神経細胞において軸索起始部およびランヴィエ絞輪に集積している[22]。巨大βV-スペクトリンは小脳や脊髄、心臓、胃、光受容細胞などで発現している[24][27]。

構造

　いずれも弾性に富むスペクトリンリピートと呼ばれる特徴的な繰り返し配列を有する[28][17]。

　α-スペクトリンはN末端から順に、四量体化モチーフ、21個のスペクトリンリピート、SH3（Src homology 3）ドメイン、カルモジュリン結合ドメイン（αII-スペクトリンのみ）、EF-handドメインを有する[1]。

　β-スペクトリンはN末端から順に、２個のアクチン結合CH（calponin homology）ドメイン、17個のスペクトリンリピート（βV-スペクトリンは30個）、PH（pleckstrin homology）ドメインが続く[1]。βV-スペクトリンは推定されるアンキリン結合領域が十分に保存されていない[24]。そのため、他のβ-スペクトリンとは異なる様式で骨格構造を形成していると考えられている。

　2つのαサブユニットと2つのβサブユニットからなるヘテロ四量体を形成する[29][30]（図2）。

機能=

　神経細胞の軸索では、四量体の両端は環状に配置したアクチン（アクチンリング）と結合し、アクチンリング同士を連結することで、細胞膜直下に膜骨格を形成する。

　このスペクトリン-アクチン骨格が約190 nm間隔で周期的に配列し、膜関連周期骨格（membrane-associated periodic skeleton; MPS）を形成する[31][32]。MPSは軸索全体に共通する基本構造であるが、スペクトリンアイソフォームやアンキリンとの組み合わせは軸索内の領域によって異なり、それぞれ異なる機能を担う[32]。

　軸索遠位部では、αII-スペクトリンとβII-スペクトリンがヘテロ四量体を形成し、アンキリン-Bとともに膜関連周期骨格を構築する[33]。

　軸索起始部（axon initial segment; AIS）の形成初期には、このアンキリン-B/αII-スペクトリン/βII-スペクトリン骨格が軸索遠位側から形成され、近位側に形成されるアンキリン-G/αII-スペクトリン/βIV-スペクトリン骨格との境界を規定する[1]。軸索起始部では、αII-スペクトリンとβIV-スペクトリンがヘテロ四量体を形成し、アンキリン-GがβIV-スペクトリンと結合して特徴的な膜骨格を構築する[33][34][35]。アンキリン-Gは電位依存性ナトリウムチャネル（Nav1群）、KCNQ2/3チャネル、細胞接着分子NF186およびNrCAMをこの膜骨格へ係留し、軸索起始部への高密度集積を可能にする[36][37]。この分子配置は活動電位発生の基盤となる[38]。さらに軸索起始部は膜タンパク質や細胞内小胞の輸送を制御する拡散障壁としても機能し、細胞体・樹状突起区画と軸索区画を隔てることで神経極性の維持に寄与する[1]。

　髄鞘間に位置するランヴィエ絞輪にもαII-スペクトリン、βIV-スペクトリン、アンキリン-Gからなる膜骨格が形成される[39][1]。この骨格は電位依存性ナトリウムチャネルをランヴィエ絞輪へ集積させ、跳躍伝導を可能にする[2][39]。一方、ランヴィエ絞輪に隣接するパラノードでは、軸索側のCaspr-コンタクチン複合体と髄鞘側のニューロファシン-155との相互作用によってパラノーダルジャンクションが形成される[40][41]。この領域ではαII-スペクトリン/βII-スペクトリン骨格が膜タンパク質の側方拡散を制限する拡散障壁として働き、軸索膜ドメインの維持に重要な役割を果たす[42][43]。

疾患との関わり

　スペクトリンは軸索起始部の細胞膜の裏打ち骨格の主要な構成分子として膜タンパク質の局在維持に重要であるため、スペクトリンの変異は疾患に関与する。SPTA1（αI-スペクトリン）およびSPTB（βI-スペクトリン）のヒトで報告された病的バリアントは、遺伝性球状赤血球症の発症に関与する[11]。SPTAN1（αII-スペクトリン）の病的バリアントは、乳児期の難治性てんかんであるWest症候群および発達性てんかん性脳症に加え、一部では小脳性運動失調や痙性対麻痺との関連が報告されている[13][14]。SPTBN1（βII-スペクトリン）の病的バリアントは、自閉スペクトラム症および注意欠如・多動症（ADHD）、発達遅滞、知的発達症、てんかんとの関連が報告されている[2]。SPTBN2（βIII-スペクトリン）の病的バリアントは脊髄小脳失調症との関連が報告されている[21]。SPTBN4（βIV-スペクトリン）の病的バリアントは、知的発達症や先天性筋緊張低下、運動神経の軸索障害を引き起こす[23]。SPTBN5（βV-スペクトリン）の遺伝子変異は、知的発達症や発達遅滞、てんかん発作を特徴とする症候群を引き起こす[25]。

　自閉スペクトラム症関連行動として社会性行動の低下および反復行動の増加などを示すマウス、ならびにADHD関連行動として多動性やプレパルス抑制の低下などを示すマウスおよびラットにおいて、軸索起始部の長さに異常が生じる[44][45]。この知見は、軸索起始部の骨格構造の変化が神経発達症に関連することを示している。スペクトリンが正常に軸索起始部の骨格構造を形成・維持できなければ、神経細胞が正常に機能できないと考えられる。

関連項目

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図表のタイトル

図１. 赤血球のスペクトリン膜骨格

赤血球の溶血過程と、赤血球膜骨格を形成する分子群を示す。α-スペクトリンとβ-スペクトリン からなるスペクトリン複合体は、赤血球膜直下でアクチンなどの分子と結合し、網目状の膜骨格構造を形成する。

図２. 軸索起始部におけるスペクトリン膜骨格と関連分子群

軸索起始部において、ankyrin-Gはイオンチャネル（Nav1やKCNQ2/3）や接着分子（NF186やNrCAM）などと結合し、それらを軸索起始部に集積させる。αII-スペクトリンとβIV-スペクトリンからなるスペクトリン四量体は、アクチンリングを連結し、ankyrin-GはβIV-スペクトリンとの結合を介して、軸索起始部における周期的な膜骨格構造を構築する。

表１. スペクトリンの主な発現・局在部位と関連疾患

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