熱ショックタンパク質
英語名：Heat shock protein
熱ショックタンパク質（Heat
Shock Protein; HSP）とは細胞が熱、化学物質、虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。分子シャペロンとして機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる[1]。HSPはその分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などと個別に命名されている。 HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている[2]。
HSPはこの合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質、あるいは新生タンパク質のうちフォールディングの段階に問題があり、機能できないものなどにはHSPが結合してその処理を行うことが知られている。HSPはこのような高次構造の破壊されたタンパク質の修復およびタンパク質変性の抑制機能を有し、修復が不可能であると判断されたタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。このフォールディングの段階に異常があり、不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる疾患に陥る。神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS）、アルツハイマー病（Altzheimer’s disease; AD）やパーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）もまたフォールディングの異常に基づくフォールディング病と考えられている[3][4][5]。
HSP70による脳虚血保護作用
脳虚血の動物モデルや培養組織において、HSP70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減され、神経とグリア細胞に保護作用を示す[6][7][8]<span style="color:#3366FF" />。これらの作用はHsp70のカルボキシ端末を介すると考えられている7。
フォールディング病
神経においてβアミロイドを過剰発現してADを再構成した系で、HSP70を強制発現するとβアミロイドを介する神経毒性が回避される14, 15。またADマウスモデルにおいてHSP70を過剰発現させると、Aβの発現およびAβの組織沈着そして神経とシナプスの脱落が軽減され認知機能の低下が抑制されると報告されているHoshino et al., J Neurosci 2011.31.5225-5234。またαシヌクレイン発現によるDrosophilaパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHSP70を発現させると、 αシヌクレインによる毒性から免れると報告されている16。
Arimoclomol
熱ショックタンパク質の誘導材であるArimoclimolはマウスALSモデルにおいてHSP70、HSP90の発現を亢進し、病気の進行を抑えることが分かっている19。また培養運動神経に熱ショックやグルタミンを投与した場合にHSP70の発現が阻害されるが、 Arimoclimolを加えるとこれが回避される23。 製薬会社のCytRxは、 臨床試験第2相を施行している[9]
Celastrol
ニシキギ科の植物から抽出したquinine methide tritepeneであるCelastrol26はPD、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、HSP70を誘導し、保護的に働く30-33。
熱ショックによる前処理と神経保護作用
あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、HSP70、HSC70、HSP32やHSP27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている49-55。熱ストレスによりHSC70が大脳皮質のシナプスに局在し、HSP40と会合し、変性タンパク質をリフォールディングする58。また熱ストレスによりグリア細胞からHSP70が産生され、細胞間を移動し、隣り合う神経細胞の突起に輸送されることが分かっている63。この生理反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHSP70/HSC70を細胞外から添加すると神経細胞死が抑制されると報告されている67, 68。
HSC70の発現と神経変性疾患
HSC70は神経組織において発現が高い。ALSの病変となる脊髄では比較的低レベルのHSC70が発現しているが、ADの病変となる海馬や内嗅皮質においては高レベルの発現が見られる。そしてPDの病変箇所である黒質においては中間の発現レベルであることが確認されており、丁度それぞれの疾患の発症頻度とよく逆相関しているため、HSC70の神経変性疾患における神経保護作用が示唆されている61。
HSP90βと神経筋接合部
アセチルコリンレセプターは細胞内でRapsynというタンパク質を介してHSP90βと会合し、 神経筋接合部の発達と維持に関わっているLuo et al., Neuron 60, 97-110, 2008
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== 参考文献 ==
- ↑
Tissières, A., Mitchell, H.K., & Tracy, U.M. (1974).
Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster: relation to chromosome puffs. Journal of molecular biology, 84(3), 389-98. [PubMed:4219221] [WorldCat] [DOI] - ↑
Hirakawa, T., Rokutan, K., Nikawa, T., & Kishi, K. (1996).
Geranylgeranylacetone induces heat shock proteins in cultured guinea pig gastric mucosal cells and rat gastric mucosa. Gastroenterology, 111(2), 345-57. [PubMed:8690199] [WorldCat] [DOI] - ↑
Selkoe, D.J. (2004).
Cell biology of protein misfolding: the examples of Alzheimer's and Parkinson's diseases. Nature cell biology, 6(11), 1054-61. [PubMed:15516999] [WorldCat] [DOI] - ↑
Forman, M.S., Trojanowski, J.Q., & Lee, V.M. (2004).
Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for therapeutic breakthroughs. Nature medicine, 10(10), 1055-63. [PubMed:15459709] [WorldCat] [DOI] - ↑
Muchowski, P.J., & Wacker, J.L. (2005).
Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nature reviews. Neuroscience, 6(1), 11-22. [PubMed:15611723] [WorldCat] [DOI] - ↑
Rajdev, S., Hara, K., Kokubo, Y., Mestril, R., Dillmann, W., Weinstein, P.R., & Sharp, F.R. (2000).
Mice overexpressing rat heat shock protein 70 are protected against cerebral infarction. Annals of neurology, 47(6), 782-91. [PubMed:10852544] [WorldCat] - ↑
Hoehn, B., Ringer, T.M., Xu, L., Giffard, R.G., Sapolsky, R.M., Steinberg, G.K., & Yenari, M.A. (2001).
Overexpression of HSP72 after induction of experimental stroke protects neurons from ischemic damage. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 21(11), 1303-9. [PubMed:11702045] [WorldCat] [DOI] - ↑
Giffard, R.G., Xu, L., Zhao, H., Carrico, W., Ouyang, Y., Qiao, Y., ..., & Yenari, M.A. (2004).
Chaperones, protein aggregation, and brain protection from hypoxic/ischemic injury. The Journal of experimental biology, 207(Pt 18), 3213-20. [PubMed:15299042] [WorldCat] [DOI] - ↑ "Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov". Retrieved 2009-05-18.
執筆者：石井宏史、担当編集委員：柚崎通介