英：cyclin-dependent kinase 英略語：Cdk
サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された[1]。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、G1期になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、S期になるとユビキチン-プロテアソーム系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合してM期の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。Cdk5はサイクリンD，Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35(CdkR1)またはp39(Cdk5R2)と結合することで活性型となる[2]。Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている[3]。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される[4]。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。アルツハイマー病患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている[4]。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。その他パーキンソン病[5]やハンチントン病[6]などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある[7]。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された[8]。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、グルタミン酸受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す[9]。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化での機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている[10]。
| Cdk5 基質 | リン酸化部位 | 文献 |
| Cdk5 活性化サブユニット | ||
| p35 | Ser8, Thr138 | Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007) |
| p39 | Tang et al. (1995) | |
| 細胞骨格制御 | ||
| APP | Thr 668 | Smith (2003), Maccioni et al. (2001) |
| Pak1 | T212 | Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001) |
| Nudel | Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000) | |
| Tau | S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404 | Patrick et al. (1999)[4] |
| Neurofilaments | Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs | Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000) |
| Cables | Tyr 15 | Smith and Tsai (2002) |
| MAP1b | Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997) | |
| WAVE1 | Kim et al. (2006) | |
| CRMP2 | S522 | Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005) |
| 神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達 | ||
| Rb | S87, 249,780, T252, 373, 821, 826 | Lee et al. (2007) |
| MEF2 | Gong et al. (2003) | |
| Bcl-2 | Cheung et al. (2008)[7] | |
| β-Catenin | Tyr 654 | Smith et al. (2001) |
| Src | Smith and Tsai （2002） | |
| NMDA receptor NR2A | Ser 1232 | Li et al. (2001) |
| TrkB | Cheung et al. (2007) | |
| STAT3 | Fu et al. (2004) | |
| P/Q type Ca channels | Intracellular loop domains II, III | Tomizawa et al. (2002) |
| DARPP32 | Thr75 | Bibb et al. (2003) |
| Synapsin-1 | S551, S553 | Fischer et al. (1997) |
| Munc-18 | T547, S158 | Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999) |
| PSD-95 | Morabito et al. (2004) | |
| Amphyphysin-1 | S272, 276, 285 | Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003) |
| ErbB | Fu et al. (2001) | |
| Ephexin-1 | Fu et al. (2007) | |
| α-chimerin | Qi et al. (2004) | |
| MEK1 | Sharma et al. (2002) | |
| Doublecortin | S297 | Tanaka et al (2004) |
| JUNK3 | Li et al. (2002) | |
| Presinilin 1 | T354 | Cruz et al. (2004) |
| PPARγ | S723 | Choi et al. (2010)[10] |
| 神経変性疾患関連 | ||
| Parkin | S131 | Avraham et al. (2007) |
| Prx2 | T89 | Qu et al. (2007) |
| Huntingtin | S434, S1181, S1201 | Luo et al. (2005)[6], Anne et al. (2007) |
参考文献
- ↑
Morgan, D.O. (1997).
Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annual review of cell and developmental biology, 13, 261-91. [PubMed:9442875] [WorldCat] [DOI] - ↑ Cdk5 book
- ↑
Patrick, G.N., Zhou, P., Kwon, Y.T., Howley, P.M., & Tsai, L.H. (1998).
p35, the neuronal-specific activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is degraded by the ubiquitin-proteasome pathway. The Journal of biological chemistry, 273(37), 24057-64. [PubMed:9727024] [WorldCat] [DOI] - ↑ 4.0 4.1 4.2
Patrick, G.N., Zukerberg, L., Nikolic, M., de la Monte, S., Dikkes, P., & Tsai, L.H. (1999).
Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature, 402(6762), 615-22. [PubMed:10604467] [WorldCat] [DOI] - ↑
Smith, P.D., Crocker, S.J., Jackson-Lewis, V., Jordan-Sciutto, K.L., Hayley, S., Mount, M.P., ..., & Park, D.S. (2003).
Cyclin-dependent kinase 5 is a mediator of dopaminergic neuron loss in a mouse model of Parkinson's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(23), 13650-5. [PubMed:14595022] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 6.0 6.1
Luo, S., Vacher, C., Davies, J.E., & Rubinsztein, D.C. (2005).
Cdk5 phosphorylation of huntingtin reduces its cleavage by caspases: implications for mutant huntingtin toxicity. The Journal of cell biology, 169(4), 647-56. [PubMed:15911879] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 7.0 7.1
Cheung, Z.H., Gong, K., & Ip, N.Y. (2008).
Cyclin-dependent kinase 5 supports neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(19), 4872-7. [PubMed:18463240] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Odajima, J., Wills, Z.P., Ndassa, Y.M., Terunuma, M., Kretschmannova, K., Deeb, T.Z., ..., & Sicinski, P. (2011).
Cyclin E constrains Cdk5 activity to regulate synaptic plasticity and memory formation. Developmental cell, 21(4), 655-68. [PubMed:21944720] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑
Hawasli, A.H., Benavides, D.R., Nguyen, C., Kansy, J.W., Hayashi, K., Chambon, P., ..., & Bibb, J.A. (2007).
Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation. Nature neuroscience, 10(7), 880-886. [PubMed:17529984] [PMC] [WorldCat] [DOI] - ↑ 10.0 10.1
Choi, J.H., Banks, A.S., Estall, J.L., Kajimura, S., Boström, P., Laznik, D., ..., & Spiegelman, B.M. (2010).
Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature, 466(7305), 451-6. [PubMed:20651683] [PMC] [WorldCat] [DOI]
（執筆者：大島登志男 担当編集委員：尾藤 晴彦）