嗅覚経路

Olfactory pathway

　嗅覚は化学物質である匂い物質を感知するための感覚であり、線虫から昆虫、ヒトに至るまで多くの生物に備わっている。嗅覚系はそれぞれの系統ごとに独自の進化を遂げてきたが、その構造や神経回路には収斂進化のあとが見られることが多い。本稿では、匂いを受容する感覚器から、高次脳へと匂い情報を伝達する嗅覚系神経回路について、哺乳類、特にラットやマウスなどの齧歯類での知見を中心に概説する。

複数の嗅覚系回路 　哺乳類の嗅覚系には複数の神経回路が存在する。そのうちの一つである主嗅覚系は、匂い物質を受容する嗅神経が存在する嗅上皮、嗅神経の投射先である主嗅球、さらに主嗅球からの投射を受ける梨状皮質などの嗅皮質から構成されている。もう一つのよく知られた嗅覚系である鋤鼻系（副嗅覚系）は、受容器である鋤鼻器、鋤鼻神経の投射先である副嗅球、副嗅球からの投射を受ける扁桃体内側部などの鋤鼻皮質からなっている。主嗅覚系は主に一般的な匂い物質の受容に関わり、鋤鼻系は主にフェロモン受容に関わるが、主嗅覚系もフェロモン受容に、鋤鼻系も一般的な匂い物質の受容に関わっている 。またこれら２つに加え、警報フェロモンや低温感知に関わる器官であるグルンベルグ神経節も、主嗅覚系や鋤鼻系とは異なる嗅覚系神経回路を持っている（図１）。 　 匂い受容器官 嗅上皮　主嗅覚系の匂い受容は、鼻腔深部に位置する嗅上皮において起こる。嗅上皮は一部の鯨目を除きほぼ全ての脊椎動物が持っており、嗅覚受容体を発現する嗅神経が粘膜に覆われて存在している。嗅神経は双極性の神経細胞であり、細胞体から鼻腔へと伸びる樹状突起、および、基底部さらには主嗅球へと向かう軸索を有している。樹状突起上からは多数の繊毛が鼻腔内部へと表出している。繊毛には嗅覚受容体が発現しており、鼻腔を通じて嗅上皮に到達した匂い物質はここで受容され、嗅神経の発火を誘発し最終的に匂い知覚を生じる 　嗅覚受容体はゲノム上で最大の多重遺伝子ファミリーを形成している。個々の嗅神経はそのうち1種類の嗅覚受容体のみを発現しているため、発現する受容体の種類によって嗅神経が応答する匂い物質は異なる10089886,(5)。嗅覚受容体はGタンパク質共役の7回膜貫通型タンパク質であり、匂い物質に結合するとGタンパク質Golfを通じてアデニリル酸シクラーゼを活性化し、CNGチャネルからCaの流入を引き起こし、最終的に嗅神経の脱分極を誘発する。嗅上皮にある神経の中には、嗅覚受容体を発現する神経以外にもtrace amine-associated receptor (TAAR)16878137,(6)、transient receptor potential cation channel subfamily M member5 (TrpM5)17267604,(7)、グアニル酸シクラーゼD (GC-D)7724600,(8)などを発現する神経細胞群が存在する。 鋤鼻器　フェロモン受容体を発現する鋤鼻神経は、鼻中隔底部にある鋤鼻器に位置する。鋤鼻神経も嗅神経同様に双極性の細胞であり、細胞体から鋤鼻腔へと伸びる樹状突起、および、基底部さらには副嗅球へと向かう軸索を有している。鋤鼻神経は嗅神経とは異なり微絨毛を持ち、微絨毛上に存在するフェロモン受容体によって、鋤鼻腔に入ってきたフェロモンが受容される。フェロモン受容体にはV1RとV2Rの2つのファミリーがあり、両者ともGタンパク質共役7回膜貫通型であるが、互いの相同性は低い。鋤鼻神経においても、個々の神経は一種類のフェロモン受容体のみを発現している（但しV2Rのうちc-familyに属するものは他のV2rと共発現する11157070,(9, 21112400,(10)）。V1RはGタンパク質Gai2、V2RはGoとそれぞれ共役しており、フェロモンのシグナル伝達に関わっている。また、一部の鋤鼻神経はホルミルペプチド受容体(Fpr)を発現している19497865,(11, 19387439,(12)。鋤鼻器ではこれまで５つのFpr遺伝子の発現が知られているが、いずれも互いに排他的（一神経に一遺伝子のみ）に発現している。また、哺乳類の嗅覚受容体とは全く異なる構造の嗅覚受容体を持つショウジョウバエの嗅覚系においても、個々の嗅神経は一種類の受容体のみを発現する。両嗅覚系は独立して発生してきたことから、一神経に一受容体遺伝子のみが発現する様式は、収斂進化による匂い感知の機構であると考えられる。 グルンベルグ神経節　グルンベルグ神経節は鼻腔前庭部に位置し、数百個の神経細胞から構成されている。グルンベルグ神経は嗅神経や鋤鼻神経と同様に、嗅球へと軸索を投射することなどから、主嗅覚系や鋤鼻系とは構造が異なるものの嗅覚系のサブシステムの１つであると考えられている。グルンベルグ神経節は警報フェロモン18719286,(13)や二酸化炭素17702944,(14)、あるいは低温の温度刺激18973593,(15)によって活性化される。グルンベルグ神経節には嗅覚受容体、V2R、TAAR、グアニル酸シクラーゼG（GC-G）などが発現しており16805845,(16, 17556730,(17)、受容体の候補として考えられているが詳しい事はわかっていない。ヒトでは胎児においてグルンベルグ神経節様の構造が見られることが報告されているが4749131,(18)、成人における存在は知られていない。

嗅球への投射および二次神経との結合 主嗅球　嗅神経の軸索は、主嗅球浅層部にある糸球と呼ばれる球状の構造体へと投射する。主嗅球には約２０００個の糸球が存在しているが、同種の嗅覚受容体を発現する嗅神経郡はそのうちの２つ（腹側に投射するものの一部は１つ）の糸球へのみ収斂投射する8929536,(19)。またそれぞれの糸球には、同種の嗅覚受容体を発現する嗅神経郡のみが投射している。したがって、特定の嗅覚受容体の活性化情報は、特定の糸球の活性化情報へと変換されることになる。主嗅球の投射神経である僧帽細胞および房飾細胞は、この糸球において嗅神経と興奮性のシナプスを形成している。僧帽・房飾細胞は、単一の糸球へのみ 一次樹状突起を伸ばしているため、特定の受容体を発現する嗅神経群からのみ直接の入力を受けることになる（図２）。但し、魚などの下等脊椎動物の投射神経では複数の糸球へと樹状突起を投射することが知られている • Toshiaki J. Hara "Progress in Neurobiology", Volume 5, Part 4, 1975, Pages 271–335　wiki）。以上のことから、鼻腔に入ってきた匂い物質は、それと結合する受容体、その受容体を発現する特定の嗅神経群、これら嗅神経群が投射する糸球郡、および、それらとつながる僧帽細胞、房飾細胞群を活性化することになる。僧帽細胞は 一次樹状突起以外にも複数の側方樹状突起を持ち、ここにおいて抑制性神経である顆粒細胞と相反性シナプスを形成する。これにより高次の脳領域への嗅覚情報の出力が調節される。

副嗅球　鋤鼻神経の軸索は嗅球後側部に位置する副嗅球の糸球へと投射する。この糸球において、副嗅球の投射神経である僧帽房飾細胞と興奮性シナプスを形成する（副嗅球においては僧帽細胞と房飾細胞の形態の区別が小さい）。同一のフェロモン受容体を発現する鋤鼻神経群は、主嗅覚系とは異なり、数十個もの糸球群へと軸索を投射している10219242,(20, 10219241,(21)（図２）。一方、僧帽房飾細胞も主嗅球の僧帽細胞や房飾細胞とは異なり、複数の糸球へと樹状突起を伸張している。僧帽房飾細胞はランダムな糸球に投射するのではなく、同一の僧帽房飾細胞によって投射される糸球郡は、同じフェロモン受容体あるいは配列が類似したフェロモン受容体を発現する鋤鼻神経からの投射を受けている12354396,(22, 22674266,(23, 16731509,(24)。これにより僧帽房飾細胞において、類似したフェロモン受容の情報が統合されていると考えられている。副嗅球においても主嗅球同様、僧帽房飾細胞は抑制性神経である顆粒細胞と相反性シナプスを形成している。 ネックレース糸球体　グルンベルグ神経は嗅球上のネックレース糸球体と呼ばれる部位へと軸索を投射する。ネックレース糸球体は、主嗅球後方の境界線に沿って（背側においては副嗅球の吻側、腹側においては前嗅核の吻側）を嗅球を取り囲むように位置している。ネックレース糸球体は、グルンベルグ神経に加えて、嗅上皮にあるグアニル酸シクラーゼDを発現する神経郡からの投射も受けている。グルンベルグ神経およびグアニル酸シクラーゼD発現神経は、隣接しているものの異なる糸球へと投射している（図３）22745317,(25)。ネックレース糸球体へと樹状突起を伸ばす投射神経は、主嗅球の僧帽細胞同様の形態（単一の一次樹状突起と複数の側方樹状突起）を持っているが19247478,(26)、その投射先などの詳細は不明である。

二次神経の投射先 嗅皮質　主嗅球の投射神経である僧帽細胞および房飾細胞は、嗅皮質と呼ばれる大脳皮質の複数の領域に投射している（図４）。房飾細胞は主に吻側の嗅皮質（前嗅核、前梨状皮質、嗅結節）に投射するのに対し、僧帽細胞では前嗅核、嗅結節、梨状皮質、扁桃体、嗅内野など嗅皮質全域に投射が見られる。嗅覚情報の入力様式は各領域ごとに特徴が見られ、梨状皮質の細胞は嗅球全域から入力を受け、また特定の匂いに応答する細胞は梨状皮質内でランダムに分布している。一方扁桃体では、嗅球の腹側よりも背側からの投射が多く見られ、また、特定の糸球からの投射領域が個体間において保存され、それぞれの糸球に特異的な領域分布を持っている。 鋤鼻皮質　副嗅球の僧帽房飾細胞の軸索は扁桃体内側核や後内側扁桃体皮質核などの扁桃体内側部や、分界条床核、副嗅索核に投射する。主嗅覚系と鋤鼻系の二次神経の投射先は大きく異なっているが、一部の扁桃体亜核などでは両嗅覚系からの投射を受けており、これらの領域では主嗅覚系と鋤鼻系からの嗅覚情報の統合が起きていると考えられる。

図1　マウス嗅覚系の模式図　嗅覚情報は嗅上皮（主嗅覚系）、鋤鼻器（鋤鼻系）あるいはグルンベルグ神経節に存在する嗅神経によって受容され、それぞれの嗅神経の投射先である主嗅球、副嗅球およびネックレス糸球体において二次神経へと伝達される。ネックレス糸球体はグルンベルグ神経節からの投射に加え、嗅上皮に存在するグアニル酸シクラーゼD陽性嗅神経細胞からの投射も受ける。 図２　嗅球における嗅神経と二次神経の接続様式の模式図　主嗅球では同種の嗅覚受容体を発現する嗅神経（図において同色で示す）は、１～２つの糸球へと軸索を投射する。僧帽・房飾細胞は単一の一次樹状突起を単一の糸球に伸ばしているため、同種の嗅覚受容体を発現する嗅神経郡からのみ直接的に嗅覚情報を受け取ることになる。副嗅球では同種の鋤鼻受容体を発現する鋤鼻神経は数十の糸球へと軸索を投射する。僧帽房飾細胞は複数の糸球に樹状突起を伸張するが、これら複数の糸球は同種あるいは配列が類似したフェロモン受容体（図では同系色で示す）を発現する鋤鼻神経郡からの投射を受ける。

図３　グルンベルグ神経節細胞とグアニル酸シクラーゼD陽性神経細胞のネックレス糸球体への投射　マウス嗅球後背側部を後方から見た写真。グルンベルグ神経節細胞の軸索が緑色、グアニル酸シクラーゼD陽性神経細胞の軸索が赤色に染色されている。両神経細胞郡はネックレス糸球体の異なる糸球へと投射する22745317,(25)。D :背側、L :外側。

図４　主嗅覚系（左）および鋤鼻系二次神経（右）の投射領域の模式図　主嗅覚系と鋤鼻系の二次神経の投射先は大きく異なるが、両嗅覚系からの投射を受ける領域も存在する（図では明示していない）18929620,(30)。

図１

図２

図３

図４

執筆者：松尾朋彦、担当編集委員：河西春郎