グルタミン酸仮説
統合失調症のグルタミン酸仮説の歴史、根拠
統合失調症でのグルタミン酸神経伝達の異常を最初に提唱したのは、Ulm大学のKimらで1980年のことである1)。Kimらは、20例の統合失調症と44例の対照を調べ、髄液のグルタミン酸濃度が患者で対照のおよそ1/2まで減少していることを報告した。彼らは、統合失調症ではグルタミン酸神経系に機能不全があってグルタミン酸の遊出が低下していると考察し、グルタミン酸仮説を提唱した。しかしその後の研究では、同様の髄液所見は再現されなかった2,3)。
現在のグルタミン酸仮説の中心的根拠は、フェンサイクリジンが統合失調症様の精神症状を惹起する点に置かれている。フェンサイクリジンは、1958年に解離性麻酔薬として開発されたが、翌年には副作用として幻覚、妄想などの精神症状が報告され4)、臨床応用は断念された。しかし、1970年ごろから乱用薬物として市中に出回り社会問題化した。フェンサイクリジン精神病の臨床症状は、統合失調症に酷似し陽性症状と陰性症状の双方を来たすため、臨床症状だけからは統合失調症と鑑別できないほどと言われる5)。1983年に、フェンサイクリジンがN-methyl-D-aspartate (NMDA)で誘発される脱分極を遮断することが見出され6)、NMDA型グルタミン酸受容体のイオンチャンネルを非競合的に阻害することが報告された。その後、フェンサイクリジンとグルタミン酸の関連が次々と報告され、1987年にJavittがそれらを「統合失調症のフェンサイクリジンモデル」としてまとめた5)。フェンサイクリジンがグルタミン酸受容体のひとつであるNMDA受容体を阻害してグルタミン酸神経の機能低下を起こすが、これと類似の病態が統合失調症でおこっているという仮説である。
グルタミン酸仮説は神経生理学的にも支持されており、その根拠として統合失調症におけるprepulse inhibition (PPI)の減弱があげられている。PPIとは、大きな音を聞かせたときの驚愕反応が、音刺激直前 (50-500 ms) に小さい音を先行させることで抑制される現象のことである。1978年にBraffらが、12例の統合失調症が20例の対照よりPPIが小さいことを報告し7)、統合失調症の情報処理障害・認知障害を反映していると考察した。PPIの障害は、その後多くの報告で再現され、統合失調型人格障害8)、患者の第１度近親者 9) でも認められることから、脳内の病態が臨床症状として表現される以前の、より原因の近くに位置する神経機能障害を反映すると考えられている。つまり、PPIの減弱は統合失調症におけるendophenotype（中間表現型）とされている。PPIは動物でも観察され、フェンサイクリジン、MK801などのNMDA受容体阻害薬で障害されることから10,11)、統合失調症におけるPPIの障害もグルタミン酸仮説を支持する根拠と考えられている。
グルタミン酸関連受容体の遺伝子解析
グルタミン酸受容体は大きく2つに分類される。1つは、多量体を構成して陽イオンチャネルを形成するイオンチャネル型であり、もうひとつはGタンパク質脚注1）と共役する代謝調節型である。イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、AMPA（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、カイニン酸型、NMDA型の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示すSNPも報告された。