脳科学辞典

Forebrain embryonic zinc fingerファミリー

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日比 正彦
国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学
DOI：10.14931/bsd.11509　原稿受付日：2026年3月18日　原稿完成日：2026年3月XX日
担当編集委員：河崎 洋志（金沢大学 医学系 脳神経医学教室）

英：Forebrain embryonic zinc finger family
英略称：Fez family

　C2H2型ジンクフィンガーを有する転写因子群であり、神経系の発生、神経細胞分化、軸索投射、および神経回路形成に重要な役割を果たす[1][2]。脊椎動物では主に Fezf1（Fez）と Fezf2（Fezl、Zfp312） の2つの遺伝子が存在し、前脳形成や大脳皮質ニューロンのサブタイプ決定に関与する。一方、無脊椎動物にも相同遺伝子が存在し、ショウジョウバエでは Earmuff（erm）/dFezf が神経前駆細胞の分化制御や視覚系神経回路の層特異的接続形成に関与することが示されている。Fezファミリーは、前方神経系の形成、神経細胞分化、神経回路形成を制御する進化的に保存された転写因子群として理解されている。

Fezファミリーとは

　脊椎動物の前脳発生に関与する遺伝子として同定された転写因子群である。名称は Forebrain embryonic zinc finger（Fez）に由来する。Fezf1（Fez） は、BMPシグナル阻害因子であるNogginの過剰発現によって前方神経組織へと誘導されたアフリカツメガエルのアニマルキャップで発現する遺伝子として最初に同定された[3]。一方、fezf2（fez-like; fezl） は、前方神経組織の拡大を誘導するWntシグナル阻害因子Dkk1をゼブラフィッシュで過剰発現させた際に発現が上昇する遺伝子として同定された[4]。脊椎動物では Fezf1 と Fezf2 の2遺伝子が存在し、いずれも前脳および大脳皮質の発生過程で重要な役割を担う。

表. Fezファミリー
生物種 遺伝子表記 タンパク質表記 UniProt / Gene ID
ヒト FEZF1 / FEZF2 FEZF1 / FEZF2 FEZF1: Q8WVJ2 / FEZF2: Q6NZU1
マウス Fezf1 / Fezf2 FEZF1 / FEZF2 Fezf1: Q8C0L8 / Fezf2: Q8K4B0
ゼブラフィッシュ・アフリカツメガエル fezf1 / fezf2 Fezf1 / Fezf2 Zebrafish Fezf1: Q6NYQ4 / Fezf2: Q6P2R3
ショウジョウバエ dFezf (earmuff; erm) dFezf (Earmuff) Erm: Q9VNB5
ウニ fez Fez 未定義

　初期の研究では、Fezf遺伝子が前脳領域の形成や神経細胞分化に関与することが示された[5][6]。その後の研究により、Fezf1 が嗅覚神経系の発生や軸索投射[7][8]、Fezf2 が大脳皮質深層ニューロンの運命決定において中心的役割を果たすことが明らかとなった[9][10][11]。

　また、Fezファミリーの相同遺伝子は無脊椎動物にも保存されている。ショウジョウバエでは Earmuff（erm） または dFezf と呼ばれる遺伝子が存在し、神経前駆細胞の増殖制御や視覚系神経回路の形成に関与することが示されている[12][13][14]。

 
図. FEZF1とFEZF2の構造
マウスFEZF1およびFEZF2は、それぞれ475アミノ酸および455アミノ酸から構成され、N末端側に転写抑制に関与するEngrailed homology 1（Eh1）モチーフ、C末端側にDNA結合に関与するzinc fingerドメインを有する。

構造

　C2H2型ジンクフィンガー転写因子である[1][4][2]。C末端側に6個のジンクフィンガー構造を持ち、特定のDNA配列に結合することで標的遺伝子の転写を制御する(図)。ゼブラフィッシュFezf2を用いた解析では、Fezf2がGCに富む特定のDNAモチーフを認識して結合することが示されており、このDNA結合活性はC末端側のジンクフィンガードメインに依存することが報告されている[15]。

　N末端側には転写制御に関与するモチーフ（Engrailed homology 1 [Eh1] repressor motif）が存在し[1][2]、Fezタンパク質は主に転写抑制因子（transcriptional repressor）として機能することが多い。Eh1モチーフを介してGroucho/TLEファミリーの共抑制因子と相互作用し[16][17]、神経細胞の分化に必要な遺伝子発現プログラムを制御する。またショウジョウバエのdFezfも転写抑制因子として機能することが報告されている[13]。

発現

　Fezファミリー遺伝子は脊椎動物において主に前脳領域に発現し、初期神経発生から後期の神経回路形成に至るまで動的に発現パターンを変化させる。ゼブラフィッシュでは、fezf2 は最も早期に発現する前脳特異的遺伝子の一つであり、原腸胚後期に前方神経領域に発現が開始される[4]。その後、体節形成期には背側終脳、視床下部、および吻側間脳に局在し、腹側終脳や後方神経管ではほとんど認められない。咽頭期以降も、fezf2は前脳のサブドメインにおいて発現を維持する。一方、fezf1 の発現開始はfezf2よりやや遅いが、その初期発現領域は類似している[2]。

　マウスにおいても Fezf1 および Fezf2 は前脳予定領域において初期から発現し、それぞれ胎生8.0日（E8.0）およびE8.5頃に検出される。初期には両者は重複した発現パターンを示すが、Fezf1の発現領域はFezf2よりやや広い[7][5][18]。発生が進むにつれて、両者の発現は部分的に重複しつつも次第に異なる領域に分化する。Fezf1は前脳全体の神経前駆細胞および嗅覚系に広く発現し、特に主嗅上皮（main olfactory epithelium; MOE）における神経細胞および前駆細胞で強く発現する[7][8]。一方、Fezf2は前脳神経前駆細胞に加え、鋤鼻器（vomeronasal organ; VNO）に特異的な前駆細胞集団に発現し、MOEとVNOを分ける初期マーカーとして機能する[7][18]。

　中期発生以降、Fezf1の発現は大脳皮質では低下し、主に嗅覚系、扁桃体、視床下部などに限局する[7][5][8][18][19][20]、これに対しFezf2は、新皮質の神経前駆細胞および深層投射ニューロンに発現するようになる[18][21]。特にFezf2は皮質第V層ニューロンで高発現し、第VI層および前駆細胞では比較的低い発現を示す[9][10][21][11]。この皮質深層における発現は出生後および成体においても維持される[21][11]。またFezf2は視床隆起、視床前域、扁桃体、視床下部などの前脳領域にも発現する[5][18][19]。

　このような前脳特異的発現は進化的にも保存されている。無脊椎動物においてもFez相同遺伝子が存在し、ショウジョウバエではdFezf（Earmuff）が神経前駆細胞や視覚系のラミナニューロンL3に発現する[12][13][14]。棘皮動物であるウニにおいてもfez遺伝子は、胚の前端部に位置する外胚葉領域であるanimal plateに発現する[22]。さらに、系統解析からFezファミリーは後生動物に広く保存されており[23]、前方神経系の形成に関わる遺伝子ネットワークの一部として進化的に維持されてきたと考えられる。

　このようにFezf1とFezf2は、脊椎動物において初期前脳で広く重複して発現した後、嗅覚系および大脳皮質において異なる細胞集団に特異化する。一方で無脊椎動物においても前方神経領域や神経幹細胞系で発現が見られることから、Fezファミリーは前方神経系の形成と神経細胞系譜制御に関わる進化的に保存された転写因子群であると考えられる。

機能

間脳パターン形成における役割

　FEZF1およびFEZF2は、前脳の前後軸に沿った領域パターン形成において重要な役割を担う転写因子であり、特に間脳の発生において機能する。間脳は視床前域（prethalamus）、視床（thalamus）、視床下部（hypothalamus）、および視蓋前域（pretectum）に区分されるが、マウスにおいてはFezf1単独欠損またはFezf2単独欠損では顕著な間脳パターン異常は認められない。一方、Fezf1およびFezf2の二重欠損では、視床前域が完全に消失し、それに伴って視蓋前域が吻側方向へ拡大し、視床のサイズも著しく減少する。この表現型は、前方間脳領域の指定が失敗し、後方間脳領域が前方へ拡大することを示している。また、視床前域と視床の境界に位置する重要なシグナル中心であるzona limitans intrathalamica（ZLI）が消失することから、Fezf1およびFezf2はZLI形成を含む前後軸パターン制御に必須であると考えられる。Fezf1/2はZLIより前方で発現し、後方領域への誤所発現により後方間脳構造の形成を抑制することから、前方間脳において後方運命を抑制することで領域境界を確立する役割を担う[5]。

　このような機能はゼブラフィッシュにおいても保存されている。ゼブラフィッシュではfezf2は前脳前駆細胞に発現し、間脳および視床下部の領域形成と神経細胞分化に重要な役割を果たす。fezf2機能欠失では前脳の区域化が異常となり、特に視床前域の形成が障害されるとともに、ZLI領域の拡大が観察される[24]。これらの結果は、Fezf2が前方間脳において後方領域の拡大を抑制することで適切な領域境界の形成に寄与することを示している。

前脳神経分化

　Fezf1およびFezf2は、大脳皮質の神経新生初期において冗長的に機能し、神経前駆細胞の分化を制御する。両因子はNotchシグナル下流の転写因子 Hes5 の発現を抑制することで神経新生を促進し、二重欠損ではHes5発現の上昇に伴い神経新生が低下し、基底前駆細胞（TBR2陽性細胞）や初期に産生される投射ニューロンの数が減少する[25]。

　これに対してFezf2は新皮質の前駆細胞および第V層ニューロンに発現し、皮質脊髄路ニューロンを含む皮質下投射ニューロンの産生および運命決定に必須である[9][10][26][27][11]。Fezf2発現前駆細胞は特定のニューロンサブタイプに限定されるわけではなく、発生時期に応じて深層および表層ニューロン、さらにはグリア細胞を順次産生することが示されている[28]。したがってFezf2は、単に系譜を規定する因子ではなく、前駆細胞と分化後ニューロンの双方において異なる機能を担いながら、皮質ニューロンの運命決定と回路形成を制御する転写因子であると考えられる。

　Fezf2は大脳皮質のみならず前脳の他領域においても興奮性ニューロンの分化および回路形成に重要であり、例えば扁桃体基底外側核複合体においては、Fezf2欠損により興奮性ニューロンの分化異常および出生後の細胞死が生じることが報告されている[29]。

　ゼブラフィッシュにおいてもfezf2は前脳神経分化に重要な役割を担い、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、およびGABA作動性ニューロンの分化を制御することが示されている。これらの過程において、fezf2はneurog1やascl1などのbHLH型転写因子の発現を調節し、複数の神経系譜の運命決定に関与する[30][6][31]。また成体ゼブラフィッシュでは、fezf2は背側終脳の神経幹細胞に発現し、その静止状態の維持および新生ニューロンの成熟を制御することが報告されている[32][33]。

　両生類においてもFezファミリーの機能は保存されており、アフリカツメガエルではfezf2遺伝子が前方神経領域において神経誘導および前脳領域の形成に関与することが示されている。特に、fezf2は前方神経運命の確立に寄与し、領域特異的な遺伝子発現の制御を通じて前脳パターニングに重要な役割を果たすことが報告されている[17] 。

　無脊椎動物においてもFezファミリー遺伝子は保存されており、ウニではfezがanimal plateに発現し、BMPシグナルの抑制を介してこの領域の大きさを制御することが示されている[22]。これらの結果は、Fezファミリー遺伝子が前方神経領域の形成に関与するという分子機構が進化的に保存されている可能性を示している。

皮質投射ニューロンの運命決定

　Fezf2は大脳皮質における投射ニューロンの運命決定において中心的な役割を担う転写因子である。大脳皮質の投射ニューロンは軸索投射様式に基づき、皮質下投射ニューロン（corticofugal projection neurons）と皮質間投射ニューロン（callosal projection neuronsとassociation neurons）に大別される。Fezf2は特に第V層に存在する皮質下投射ニューロン（subcerebral projection neurons; SCPNs）の運命決定に必須であり、Fezf2欠損では本来SCPNsとなるニューロンが皮質間投射ニューロンや視床投射ニューロンへと運命転換し、軸索投射様式および電気生理学的特性もそれらに対応したものへ変化する[10][26][27][11]。

　このような大脳皮質の投射ニューロンの運命決定は、異なる細胞系譜を促進するのではなく、代替的な運命を抑制する機構によって制御されることが明らかとなっている。例えば、皮質間投射ニューロンの決定因子であるSATB2はFezf2依存的な皮質下投射ニューロンの運命を抑制し[34][35]、逆に視床投射ニューロンの決定因子であるTBR1はFezf2の発現を直接抑制することで皮質下投射ニューロン運命を抑える[36]。このようにFezf2、SATB2、TBR1は相互抑制的なネットワークを形成し、投射ニューロンの多様なサブタイプを分岐させる[1]。

　さらにFezf2は、神経細胞の運命を再プログラムする能力を持つことが示されている。発生後期の皮質前駆細胞や表層ニューロンにFezf2を異所的に発現させると、本来は皮質間投射ニューロンとなる細胞が皮質下投射ニューロン様の形態、遺伝子発現、軸索投射を獲得する[26][37]。また、この再プログラム能力は新生ニューロンにおいても一定期間保持されており、細胞周期離脱後の短期間においては運命の可塑性が存在することが示唆されている[38][39]。

視床下部におけるFezf1の役割

　Fezf1は視床下部腹内側核（VMN）などに発現しており、マウスではFezf1発現を低下させると雌の性行動が著しく低下することが報告されている。これはFEZF1がエストロゲン受容体α（ERα）の発現制御を介して視床下部神経回路に関与する可能性を示している[40]。

免疫系でのFezf2の役割

　Fezf2は神経系での機能に加え、免疫系においても重要な役割を担う[41]。胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cells; mTEC）では、FEZF2が多様な組織特異的抗原（tissue-restricted antigens, TRA）の発現を誘導する転写因子として働くことが示されている。これらの抗原は胸腺における自己反応性T細胞の除去（負の選択）に利用され、免疫寛容の維持に寄与する。Fezf2欠損マウスでは多数の組織特異的抗原の発現が低下し、自己免疫様の表現型が生じることが示されている。またFEZF2による抗原発現制御はAIREによる制御と部分的に独立しており、胸腺における自己抗原提示機構の独立した補完経路を構成すると考えられている。

ショウジョウバエdFezf（Earmuff）の役割

　ショウジョウバエではFezファミリーの相同遺伝子としてdFezf（Earmuff/erm） が存在し、神経幹細胞系譜の発生制御に重要な役割を果たす。ショウジョウバエの神経系では、神経幹細胞（neuroblast）から中間前駆細胞（intermediate neural progenitor, INP）が産生され、INPがさらに分裂して神経細胞を生み出す。EarmuffはこのINPで発現し、INPが再び神経幹細胞様状態へと脱分化することを抑制する役割を持つ。Earmuffが欠損すると、INPが再び自己複製能を持つ神経幹細胞様細胞へと変化し、神経系での細胞増殖が過剰になる。したがってEarmuffは、神経前駆細胞の分化状態を安定化させ、神経幹細胞系譜の適切な増殖制御を維持する転写因子として機能する[14]。

　また、ショウジョウバエではFezファミリーの相同遺伝子 dFezfが視覚系回路形成に重要な役割を果たす。dFezfは視覚系のラミナニューロン L3 に特異的に発現し、その軸索がメデュラの M3層 に正確に投射する過程を制御する。dFezfはL3ニューロンの軸索を外側メデュラの近位領域へ誘導することで層特異的投射を決定し、さらにNetrinの発現を誘導することで、R8光受容体軸索のM3層への投射を非細胞自律的に制御する[12]。また、dFezfは転写因子 sloppy-paired 1（slp1） の発現を抑制することでL3軸索の投射領域を制御することが示されている[13]。これらの研究から、dFezfは転写制御を介して複数のニューロンの接続を協調的に調節し、層構造を持つ視覚回路の形成を制御することが明らかになっている。

疾患との関わり

　FEZF1 は、嗅覚系の発生やGnRHニューロンの移動に関わる遺伝子として知られ、Kallmann症候群の原因遺伝子の一つとして報告されている[42]。Kallmann症候群は嗅覚障害と性腺機能低下を特徴とする先天性疾患であり、嗅覚神経系の発生異常に伴うGnRHニューロンの移動障害によって生じる。Fezf1はマウスなどにおいて嗅板および視床下部に発現し、FEZF1遺伝子変異がヒト患者で同定されていることから、嗅覚系発生およびGnRHニューロン移動の分子機構に関与すると考えられる。

　一方、FEZF2 については、自閉スペクトラム症（ASD）との関連が示唆されている。ゲノムワイド関連解析では候補遺伝子として挙げられており、プロモーター領域の変異や機能ドメインに影響を与える希少変異も報告されている[43][44]。ただし、FEZF2の変異がヒト疾患の原因として確立されているわけではなく、その病態への直接的寄与については今後の検討が必要である。

関連項目

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