「シナプスタグ仮説」の版間の差分

　シナプスタグとは、新規タンパク質合成に依存する後期シナプス可塑性が起きるシナプスを決定する入力依存的な仕組みで、仮説として提案され<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>9610879</pubmed></ref>、近年実証された<ref name=ref3><pubmed>19443779</pubmed></ref>。  

　狭義のシナプスタグ仮説は、FreyとMorrisの行った二経路実験における連合性後期長期増強の成立を説明するための仮説である<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>9610879</pubmed></ref>。二経路実験とは、ラット海馬急性切片でCA1野Schaffer側枝を二箇所刺激し、独立した二経路の集合シナプス電位を一つの記録電極から測定する手法である（図1）。

#局所合成。即ち樹状突起に局在するmRNAが活動依存的に翻訳される。<br>  

#初期可塑性が起きたシナプスでNMDA受容体依存的かつ入力特異的に活性化される。 <br>  

　シナプスタグ仮説の実証のために、ラット海馬培養神経細胞において仮説が示唆するような動きをするタンパク質があるかどうか調べた。すると、細胞体を出発したVesl-1S (Homer-1a) タンパク質は全ての樹状突起を輸送されるがスパイン内には入らず、NMDA受容体刺激があったシナプスにだけ入ることが観察された<ref name=ref3><pubmed>19443779</pubmed></ref>。Vesl-1Sは後期長期増強時に細胞体で発現誘導されるタンパク質で、シナプス部long-form Veslタンパク質が作るネットワークを壊すことでシナプス可塑性を起こすきっかけを作るとされる最初期遺伝子産物である<ref name=ref5><pubmed>18006237</pubmed></ref>。Vesl-1Sタンパク質の樹状突起からスパイン内への移動がシナプス入力により制御されていることはシナプスタグの上記性質を全て満たしており、シナプスタグという仕組みが実証された。 しかし、シナプスタグの分子的実体や、活性化のシグナル等は不明なままである。二経路実験は更に、連合性後期可塑性成立に関与する分子として、PKM zeta<ref name=ref6><pubmed>15958741</pubmed></ref>、PKA、MEK1/2、CaMKⅡ<ref name=ref7><pubmed>17494693</pubmed></ref>、neuropsin <ref name=ref8><pubmed>18216192</pubmed></ref> など明らかにした。一般に後期可塑性は、少なくとも、先行する初期可塑性、新規タンパク質合成、シナプスタグ機構、シナプス部での新規タンパク質の機能発現等の複数の内部過程により起きると考えられている。二経路実験ではこれら複数の過程を経た最終結果である連合性可塑性の有無を測定するので、ある分子が連合性後期可塑性に必要だとしても、それがシナプスタグの仕組みに関与するかどうかを二経路実験から決定することはできない。この問題はシナプスタグの定義や後期可塑性の表現機構に直結しており、現時点ではこの区別は難しい。 細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。[3]の結果は、Capture が入力特異的に起きるということなので、capture がtaggingの機能を持つとも言える。一方、captureされたタンパク質が機能して可塑性を起こすために、シナプス部、特にPSD部の分子集合体の修飾が必要ならば、この修飾もシナプスタグである。Frey とMorrisの初期の実験で考えられたsensitization 仮説はこの方向の考え方であった<ref name=ref4><pubmed>9704995</pubmed></ref>。後期可塑性に伴って新規に発現誘導される遺伝子は少なくとも 100 近くに及ぶ<ref name=ref9><pubmed>10820183</pubmed></ref>。新規タンパク質の機能やシナプス部への局在・活性化の機構はタンパク質毎に異なるだろうから、シナプスタグはタンパク質毎に異なる仕組みである可能性が考えられる。局所合成によりシナプス内の環境が調節された後に、最初期遺伝子産物群、さらに遅れてやってくる遺伝子産物群などが作用することで可塑性が起きると考えれば、captureとtaggingは入れ子構造になるので厳密に区別できないのではないだろうか。  

　後期シナプス可塑性に必要な新規タンパク質の一部は、樹状突起やスパインに局在するmRNAを用いて合成される。ラット海馬で二経路実験を用いた測定では連合性可塑性に局所合成は必要ではないが<ref name=ref1><pubmed>9020359</pubmed></ref>、条件によってはPKM zetaなどの局所合成に依存している<ref name=ref10><pubmed>15728837</pubmed></ref>。<br>

　局所合成はアメフラシでは後期可塑性の主要なメカニズムと考えられシナプスタグに相当する仕組みも報告されている<ref name=ref11><pubmed>19443737</pubmed></ref>。<br>

　シナプス可塑性の入力特異性は厳密ではなく、周囲のシナプスが影響を受けることが報告されている<ref name=ref12><pubmed>9230437</pubmed></ref>。局所合成されシグナル伝達を担う分子が一定のコンパートメント内のシナプスに影響を与えると、コンパートメント単位での可塑性clustered plasticityが起きる可能性があり、実験的にも確認されている<ref name=ref13><pubmed>16791146 </pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>21220104</pubmed></ref>。

　後期可塑性を起こす強いシナプス入力があった細胞内で、活動の低かったシナプスには特異的に後期長期抑圧がおきる。これにはArc/Arg3.1タンパク質が関与しており、カルシウム活動が低くカルモジュリンが活性化していないシナプスではカルシウムカルモジュリン依存性キナーゼⅡβがArc/Arg3.1タンパク質を結合し蓄積することが可塑的変化を起こす「逆シナプスタグ」として働き、その結果GluR1受容体の表面発現が減少する長期抑圧が起きることが報告されている <ref name=ref15><pubmed>22579289</pubmed></ref>。  

　二つの海馬依存的行動タスクを、一つは短期記憶を作るような条件で、他方は長期記憶を作るような条件を用いて、同時にトレーニングすると、両タスクで長期記憶が形成された<ref name=ref16><pubmed>19706547</pubmed></ref>。二経路実験をそのまま行動実験に移したような実験パラダイムなので、この連合性長期記憶を起こす仕組みはbehavioral tagと呼ばれている。二つの記憶をコードする細胞集成体に共通して活動する細胞があることが前提になると考えられるが、詳細は分かっていない。

　海馬で獲得された記憶の一部は時間が経つと想起に海馬活動が不要になり、皮質の活動により想起されるようになる。この移行をシステム固定化、皮質依存になった記憶を遠隔記憶と言う。システム固定化の仕組みの詳細はまだ不明だが、初めに海馬が各モダリティ担当の皮質に情報を送り返し、遠隔記憶の想起時に活動する神経回路網を皮質に作ると考えられる。この時、複数の皮質に分散したシステム固定化後の記憶が一つの記憶として想起できるためには、これらが目印によってつながっている必要がある。この目印が「タグ」という言葉で表現されている<ref name=ref17><pubmed>21330548</pubmed></ref>>。