「ハンチントン病」の版間の差分

　ハンチントン病は、四肢末端に始まりやがて全身に及ぶ舞踏運動（chorea）を中心とする不随意運動、易怒性や易刺激性などの性格変化、注意力や記銘力低下などの認知機能障害、幻覚・妄想などの精神障害を古典的主症状とする常染色体優性遺伝形式の進行性の神経変性疾患である。病因遺伝子は4番染色体短腕4p16.3に位置するハンチンチン（huntingtin）蛋白質をコードする''HTT''遺伝子であり、エクソン1コーディング領域の三塩基CAGの繰り返し配列（リピート）の伸長によって起こる。CAG配列はグルタミンに翻訳されるため、トリプレット病のうち、ポリグルタミン病（polyQ disease）あるいはCAGリピート病と呼ばれる疾患の一つである。このリピート数は正常では35以下で、患者では36以上であるが、この境界は必ずしも厳密ではなく、人種やほかの遺伝的バックグラウンドによって若干のずれが生じうる。

　ハンチントン病を最初に報告したのはGeorge Huntingtonである。彼は米国New York州のLong Islandで祖父の代から開業していたが、その地域に広く見られる「あの病気」と言われる疾患の存在を父から知らされていた。彼はそれを詳細に調査し、成人発症で遺伝性の精神症状と舞踏運動を伴う疾患として1872年に発表した。時にHuntington舞踏病と呼ばれたが、舞踏運動以外の症状も重要であることより、現在ではHuntington病と呼ばれる。  

　典型的には舞踏運動発症の10年程前にうつや易刺激性などの精神障害あるいは行動異常が出現し、次いで手足や口唇に舞踏運動が出現し、それにより構音障害も伴う。進行に伴い認知機能低下が出現する。ジストニアやアテトーゼといった他の不随意運動を伴うこともある。10%未満を占める20歳以下で発症する若年型は、臨床像は多彩であるが、筋強剛や痙攣、知的機能障害が目立つ症例が多い。特に筋強剛型は若年型の1/3を占める。また、若年型はCAGリピート数が多いことが知られている。一方で高齢発症の症例としては60～70歳代での発症があるが、この場合リピート数は38-39程度であり、不随意運動のみで認知機能が保たれる場合が多い。

　病因遺伝子産物のハンチンチンは3145アミノ酸残基、分子量約330 kDaの巨大な蛋白質である。生理的に神経細胞を含む全身の細胞に発現し、正常では核内に局在する。ハンチンチンは最N末端領域とC末端領域にnuclear export signal（NES）を持ち、全長にわたって蛋白質間相互作用を司ると想定されるHuntingtin, Elongator factor3, PR65/A regulatory subunit of PP2A, and Tor1（HEAT）リピートを有する。HEATリピート領域は構造の弾性を生み、立体構造をとるための折りたたみ機能も持つと考えられている。またN末端領域のpolyQ鎖は何らかの重要な神経機能に関わることが示唆されている<ref><pubmed>22180703</pubmed></ref>。

　''HTT''ホモログである''Hdh''のノックアウトマウスでは、''Hdh''を発現する外胚葉においてアポトーシスの増加が認められ、早期の胎生致死となることが示されている。

　いくつかの神経変性疾患において、凝集体内にその構成成分の断片が含まれることが知られており、蓄積蛋白質の切断は病態機序に関係していると考えられている。ハンチンチンのN末端領域を含む切断産物は特に線条体において多く認められ、ハンチントン病患者脳やモデルマウスで切断産物が増加していることから、病態との関与が示唆される。ハンチントン病患者脳の核内封入体はN末端領域の抗体によってのみ検出されること、細胞に発現させるとN末端断片は全長型よりも速く凝集し、より毒性が強いことから、N末端断片が毒性を持つと考えられてきた。特にマウスモデルを用いた研究から、N末端領域に相当する144-150リピートを含むexon1トランスジェニックマウス（R6/2マウス）は全長型を発現するトランスジェニックマウスと同様の症状及び病理変化をより早期からより急速に呈すること、150リピートを含むハンチンチンノックインマウス（HdhQ150ノックインマウス）では症状発現前からexon1に相当するN末端領域の断片の蓄積が見られること<ref><pubmed>20086007</pubmed></ref>、586番アミノ酸で切断するカスパーゼ6による切断を受けない変異を導入した全長型のトランスジェニックマウスは運動症状や線条体の変性を来さないこと<ref><pubmed>16777606</pubmed></ref>が示されており、その推察を裏付ける根拠となっている。

　ユビキチン―プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system; UPS）は、ミスフォールドされた、あるいは異常局在した、あるいは変性した蛋白質を分解する機構であり、その機能不全が神経変性疾患の病態において重要な役割を果たすと考えられている。

　ハンチントン病患者脳、マウスモデル、細胞モデルのいずれにおいても変異型ハンチンチンの凝集体にはユビキチンが共局在していること<ref><pubmed>9302293</pubmed></ref>から、UPSの破綻が病態の本質であるとの根強い説がある。また、細胞モデルにおいてUPSの構成因子である26Sプロテアソームのサブユニットや、HSP40、HSP70、BiP/GRP78といった分子シャペロンがハンチンチン陽性封入体に含まれ、UPSの破綻が示されている。逆に変異型ハンチンチンexon1のTet誘導型トランスジェニックマウスを用いた検討から、ハンチンチンの発現抑制により凝集体は消失するものの、UPSの阻害で凝集体のクリアランスが抑制されることが示されている。同様にユビキチンの変異によりハンチンチンの凝集体形成は促進することが明らかになっている。

　R6/2マウスにトレハロースを投与すると、適切に立体構造を取れないポリグルタミン鎖が安定化し、それによりハンチンチンの凝集と細胞死を抑制し、運動機能や生存率を改善することが示された。凝集体形成過程における毒性の抑制であり、既に存在する凝集体への効果はないが、治療薬として期待される<ref><pubmed>14730359</pubmed></ref>。

　患者脳やモデルマウスにおいてオートファジーの抑制因子であるmammalian target of rapamycin（mTOR）は凝集体に巻き込まれていることが示されており、mTORのキナーゼ活性が低下し、その結果オートファジーの誘導が起きている。細胞モデルにおいてmTOR活性化によるオートファジー抑制によりハンチンチン凝集体の形成と細胞毒性の増加が認められ、逆にmTOR特異的阻害剤であるラパマイシン処理によりオートファジーが誘導され、ハンチンチンの凝集を抑制し、細胞死を抑制する<ref><pubmed>15146184</pubmed></ref>。患者脳で認める現象は、毒性から細胞を守るメカニズムであろうと考えられている。

　このようなmRNAレベルの変化を起こすメカニズムも広く研究されている。例えば、ハンチンチンは、核内受容体リプレッサーNCoR、CREB binding protein（CBP）、TATA-binding protein（TBP）、TAFII130、repressor element 1 transcription factor（REST）といった多くの転写活性化蛋白質と相互作用し、そのうち一部の蛋白質はハンチンチン凝集体中に検出される。また、変異型ハンチンチンはPPARγ coactivator 1α（PGC 1α）のプロモーター領域に直接結合して転写因子CREB/TAF4の結合を妨げ、PGC 1αの発現を抑制する。PGC1αはミトコンドリアの生合成や呼吸を制御する因子であり、これにより後述するミトコンドリアへの作用の一部は説明できる可能性がある。

　さらに、ハンチンチンの過剰発現により、線条体神経細胞の生存に必要な皮質神経細胞におけるbrain-derived neurotrophic factor（BDNF）の転写のup-regulationが見られ、この作用はハンチンチンが細胞質において転写抑制因子repressor element-1 transcription factor/neuron restrictive silencer factor（REST/NRSF）に結合して核への移行を留め、神経選択的サイレンサーneural restrictive silencer element（NRSE）の活性を阻害することにより起こるという報告がある。一方、変異型ハンチンチンではREST/NRSFへの結合能が低下し、REST/NRSFの核への移行が見られ、その結果としてBDNFの転写の促進が見られないことも、病因の一つの理由として示されている<ref><pubmed>12881722</pubmed></ref>。

　転写の抑制に対して直接効果を発揮することが期待されるhiston deacetylase（HDAC）阻害剤など、RNA発現プロファイルの変化を改善するような治療法がトランスジェニックショウジョウバエ<ref><pubmed>11607033</pubmed></ref>やトランスジェニックマウスモデル<ref><pubmed>12576549</pubmed></ref>で試みられ、効果を示している。

MRSを用いた研究では、ハンチントン患者脳においてN-acetyl aspartate（NAA）が増加していることが示され、ミトコンドリアの減少や神経機能不全を反映しているものと考えられている。ハンチントン病患者脳における乳酸の増加やクレアチンレベルの減少も観察され、FDG-PETにおいても発症前から線条体のエネルギー代謝が低下していることが示されている。

　分子メカニズムとしては、ミトコンドリアのcomplex II/III活性の欠如、complex IV活性の減少による酸化的リン酸化の障害が示唆されている。またモデルマウスの細胞や組織レベルでミトコンドリアへのCa2+流入が減少しており、内膜の透過性亢進とATP産生を阻害する膜電位の喪失を伴うミトコンドリアの膜透過性遷移孔の活性化につながる可能性も挙げられる。

　ハンチントン病では、早期から線条体の投射ニューロンであるGABA作動性の中型有棘ニューロンの脱落が認められる。これらの細胞はNMDA受容体のNR2Bサブタイプを豊富に発現しており、大脳皮質からの興奮性入力を受け取る。そのため興奮毒性が長く疑われてきた。これを検証した研究として、ハンチントン病トランスジェニックマウスと野生型マウスの皮質線条体スライスを用いてEPSCを測定したところ、トランスジェニックマウスにおいて有意にEPSCが増加していることが示された<ref><pubmed>15240759</pubmed></ref>。また、シナプス前のグルタミン酸の放出確率は変わらないことが示唆されることから、シナプス後のNMDA受容体活性が上昇していると考えられる。ただし、トランスジェニックマウスに対するNR2B選択的アンタゴニストによる治療の試みは成功していない。

　抗老化遺伝子として知られるSirtuinも病態に関係する。変異型ハンチンチントランスジェニックマウス（N171-82Qマウス）においてSirtuin1 (Sirt1)を過剰発現させるとSirt1の脱アセチル化活性が促進し、トランスジェニックマウスにおいて減少していたBDNFの発現とその受容体TrkBのリン酸化、およびドパミンシグナルカスケードの主要な構成分子であるDARPP32の発現が回復し、それらにより神経保護作用を発揮し、運動機能や脳萎縮の改善をもたらすことが示されている。逆にSirt1のノックダウンにより変異型ハンチンチンの毒性は増悪する。

　このSirt1の神経保護作用にはSirt1の脱アセチル化活性が必要である。Sirt1の基質の一つにエネルギー代謝や酸化ストレスからの保護に関わるFoxo3aが知られているが、変異型ハンチンチンがSirt1に直接結合し脱アセチル活性を阻害することによって引き起こされるFoxo3aの過アセチル化に対し、過剰発現したSirt1の脱アセチル化活性が拮抗して作用し、生存促進機能が働く可能性が示唆されている<ref><pubmed>22179319</pubmed></ref>。

　少数例ではあるが胎児線条体の移植も試みられており、良好な経過をたどった症例では5年間を超えるフォローアップで臨床的な改善、PETにてD2受容体結合能の改善が続いていることが示されている<ref><pubmed>18356253</pubmed></ref>。また、トランスジェニックマウスではAAVベクターを用いたハンチンチンに対するRNAi治療により臨床症状の改善を示すことに成功しており、患者への応用が期待される<ref><pubmed>15811941</pubmed></ref>。