「エンドフェノタイプ」の版間の差分

=== 今後の方向性  ===

 

第一の課題は、解析手法の多様性とサンプル収集の困難さである。通常の基礎研究では、一つの分野の専門家でよく、臨床研究では2領域（例：精神医学と遺伝学）となるが、中間表現型解析は、3領域（例：精神医学、遺伝学、脳神経画像学）が必要となる。多分野を理解し統合することのできる研究者が、それぞれの専門家と協力するという体制をつくる必要があることが困難であると言える。中間表現型研究は、ただ統合失調症と健常者のゲノムサンプルだけを集めればよい関連研究とは違い、サンプル収集が難しくゆえに時間がかかり、比較的少数のサンプルしか集められない。但し、本邦では、ヒト脳表現型コンソーシアムが多数のサンプルを収集してデータの提供を行なっている。  

次は統合失調症のリスク遺伝子を見出す方法論的な問題点である。中間表現型の遺伝率は30－60％であり、統合失調症そのものの遺伝率(約80％)より低いことが知られている。このことは、中間表現型と一つ一つの遺伝子の関連が疾患に対する関連より強いことや量的な表現型であるため統計的なパワーが増すことによるメリットを打ち消す可能性がある。現時点では、これらの両方を考慮した上でどちらがより有用であるかについてのデータはなく、結論が出ていない。  

　エンドフェノタイプそのものの問題点がある。現時点で、理想的に中間表現型の定義のすべてを満たしていると思われるものは存在しない。代表的な統合失調症の中間表現型としては，認知機能，脳画像，神経生理機能などが今までよく用いられているが，最近は人格傾向や遺伝子発現なども中間表現型の一つとして用いられるようになってきた。認知機能には，言語性記憶，視覚性記憶，作業記憶，遂行機能，語流暢性，注意・集中力，精神運動速度，視・知覚運動処理などがある。言語性記憶に関しても短期記憶と長期記憶に分かれ，さらにそれぞれについて確立した測定法が複数あるため，本来ならばその一つ一つについて中間表現型の定義を満たすかどうかを確認する必要があるが，実際にそのエビデンスがすべてにおいてそろっているわけではない。  

中間表現型はその定義からTrait(特性：状態によって変化しないもの)であるべきであるが，このような表現型はよくstate（状態像）を反映するという問題点がある。例えば，認知機能は服用している向精神薬の影響を受けることがあり、神経生理機能である脳波やプレパルス抑制などは，喫煙の影響を強く受け，遺伝子発現においては死後脳では死因を強く反映する。また，統合失調症において精神症状と認知機能の相関が知られており，しかも精神症状が非常に悪化すると測定することすら不可能となる。比較的安定であると思われている脳構造画像においても，近年は発症後にさまざまな部位で進行性に脳体積の減少が起こることが知られており，これも問題とされる。このように，Traitだけではなく，測定時の生理的な状態，精神症状，精神疾患の進行(病期)の影響を受けるため，すべてが遺伝子で説明できるわけではないことを理解したうえで，用いていく必要があると思われる。<br>