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<font size="+1">上田 幹人、[http://researchmap.jp/read0043599/ 下田 和孝]</font><br> | |||
''獨協医科大学 精神神経科''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年7月15日 原稿完成日：2013年2月4日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | |||
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英語名：antidepressant 独：Antidepressivum 仏：antidépresseur | 英語名：antidepressant 独：Antidepressivum 仏：antidépresseur | ||
同義語：抗うつ剤 | 同義語：抗うつ剤 | ||
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抗うつ薬とは、[[うつ病]]・[[うつ状態]]を改善させる効果をもつ薬剤である。うつ病の病態生理は解明されておらず、抗うつ薬は偶然の契機によって発見された。その後、抗うつ薬は、その分子構造や薬理作用を手がかりに、試行錯誤されることにより開発がすすめられ、抗うつ薬の薬理作用は、うつ病の原因解明の手がかりにもなっている。 | 抗うつ薬とは、[[うつ病]]・[[うつ状態]]を改善させる効果をもつ薬剤である。うつ病の病態生理は解明されておらず、抗うつ薬は偶然の契機によって発見された。その後、抗うつ薬は、その分子構造や薬理作用を手がかりに、試行錯誤されることにより開発がすすめられ、抗うつ薬の薬理作用は、うつ病の原因解明の手がかりにもなっている。 | ||
現在使用されている抗うつ薬は、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxidase, MAO)を阻害することにより[[シナプス間隙]]の[[神経伝達物質]]である[[モノアミン]]を増加させる[[MAO阻害薬]]、モノアミンの[[トランスポーター]]を阻害することによりモノアミンを増加させる[[三環系抗うつ薬]]、[[四環系抗うつ薬]]、[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] (serotonin & norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) | 現在使用されている抗うつ薬は、[[モノアミン酸化酵素]] (monoamine oxidase, MAO)を阻害することにより[[シナプス間隙]]の[[神経伝達物質]]である[[モノアミン]]を増加させる[[MAO阻害薬]]、モノアミンの[[トランスポーター]]を阻害することによりモノアミンを増加させる[[三環系抗うつ薬]]、[[四環系抗うつ薬]]、[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] (serotonin & norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI)、四環系抗うつ薬から派生したものの、モノアミンの遊離を促進させることによりモノアミンを増加させる特徴も持つ[[ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬]] (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)に大別される。 | ||
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== 歴史 == | == 歴史 == | ||
1950年代、[[wikipedia:ja:抗結核薬|抗結核薬]]の[[イプロニアジド]] (iproniazid)が使用された結核患者の中に、気分高揚や過活動を呈する患者がみられ、その後、同剤に抗うつ効果をあることが明らかになった。イプロニアジドが、MAOを阻害する薬理作用を有していたため、同様の薬理作用を持つMAO阻害薬が、抗うつ薬として開発されていった。三環系抗うつ薬の[[イミプラミン]] (imipramine)は、抗精神病作用を有する[[フェノチアジン]]系の薬剤として開発されていたが、治験段階で抗うつ効果があることが偶然発見され、その後、イミプラミンに、[[ノルアドレナリン]]や[[セロトニン]] | 1950年代、[[wikipedia:ja:抗結核薬|抗結核薬]]の[[イプロニアジド]] (iproniazid)が使用された結核患者の中に、気分高揚や過活動を呈する患者がみられ、その後、同剤に抗うつ効果をあることが明らかになった。イプロニアジドが、MAOを阻害する薬理作用を有していたため、同様の薬理作用を持つMAO阻害薬が、抗うつ薬として開発されていった。三環系抗うつ薬の[[イミプラミン]] (imipramine)は、抗精神病作用を有する[[フェノチアジン]]系の薬剤として開発されていたが、治験段階で抗うつ効果があることが偶然発見され、その後、イミプラミンに、[[ノルアドレナリン]]や[[セロトニン]]トランスポーターの阻害作用があることが判明し、それを契機に三環系抗うつ薬が開発されていった。その後、セロトニンやノルアドレナリントランスポーターへの阻害作用に選択性をもったSSRIやSNRIが開発されている。なお、ノルアドレナリントランスポーターは、前頭葉ではドーパミンも輸送しているため、ノルアドレナリントランスポーター阻害作用を有する薬剤の投与により、前頭葉ではドーパミンも増加する。 | ||
== モノアミン仮説 == | == モノアミン仮説 == | ||
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神経間隙のモノアミンを増加させるMAO阻害薬や三環系抗うつ薬が、抗うつ効果を有することや、モノアミンを枯渇させる薬物が抑うつ状態を惹起することなどから、「うつ病では、なんらかの機序によってモノアミンの枯渇が生じ、神経伝達システムの異常をきたしている」という[[モノアミン仮説]]が登場した。しかし、抗うつ薬は投与直後から神経伝達物質を増加させるものの、臨床効果は数週間たたないと発現しないことや、うつ病患者の血液や髄液中のモノアミンは、必ずしも減少していない等の矛盾が徐々に明らかにされるようになった。 | 神経間隙のモノアミンを増加させるMAO阻害薬や三環系抗うつ薬が、抗うつ効果を有することや、モノアミンを枯渇させる薬物が抑うつ状態を惹起することなどから、「うつ病では、なんらかの機序によってモノアミンの枯渇が生じ、神経伝達システムの異常をきたしている」という[[モノアミン仮説]]が登場した。しかし、抗うつ薬は投与直後から神経伝達物質を増加させるものの、臨床効果は数週間たたないと発現しないことや、うつ病患者の血液や髄液中のモノアミンは、必ずしも減少していない等の矛盾が徐々に明らかにされるようになった。 | ||
そのため、うつ病の病因に関する仮説の焦点は、モノアミンなどの神経伝達物質そのものから、シナプス後神経細胞の情報伝達系の異常に移り、抗うつ効果は転写調節因子cAMP response element binding protein(CREB)とその活性型pCREBが誘導され、脳由来神経成長因子(BDNF)産生の上昇がストレスにより障害を受けた神経細胞を修復し、情動回路の機能を正常化させる神経可塑的変化が関与していると考えられている。 | |||
うつ病患者の血漿BDNF濃度は、健常者と比較して低下しており、うつ状態を招く様々なストレスはBDNFの発現を低下させ、抗うつ薬は逆に発現を上昇させることが報告されているが<ref><pubmed>18571629</pubmed></ref>)、必ずしも再現性をもって報告されておらず、抗うつ薬の治療効果は、どのような機序によりもたらされるのか、未だ特定されていない。 | |||
== 現在使用されている抗うつ薬 == | == 現在使用されている抗うつ薬 == | ||
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|+'''主な抗うつ薬''' | |+'''表. 主な抗うつ薬''' | ||
!分類!!化合物名 | |||
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| MAO阻害薬 | | [[MAO阻害薬]] | ||
| | | [[フェネルジン]]、[[トラニルシプロミン]]、[[イソカルボキサジド]] | ||
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| 三環系抗うつ薬 | | [[三環系抗うつ薬]] | ||
| | | [[アミトリプチリン]]、[[イミプラミン]]、[[クロミプラミン]]、[[トリミプラミン]]、[[アモキサピン]]、[[ドスレピン]]、[[ロフェプラミン]]、[[ノルトリプチリン]] | ||
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| 四環系抗うつ薬 | | [[四環系抗うつ薬]] | ||
| | | [[マプロチリン]]、[[ミアンセリン]]、[[セチプチリン]] | ||
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| 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) | | [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] ([[SSRI]]) | ||
| | | [[フルボキサミン]]、[[パロキセチン]]、[[セルトラリン]]、[[エスシタロプラム]] | ||
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| セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 (SNRI) | | [[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] ([[SNRI]]) | ||
| | | [[ミルナシプラン]]、[[デュロキセチン]] | ||
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| ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬 (NaSSA) | | [[ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬]] ([[NaSSA]]) | ||
| ミルタザピン | | [[ミルタザピン]] | ||
|} | |} | ||
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三環系および四環系抗うつ薬は、薬剤の分子中に含まれる環状構造の数の違いにより，それぞれ三環系および四環系抗うつ薬と分類されている。環状部位は、薬物の脳関門の通過等に影響を与えてはいるものの、抗うつ効果を発揮する薬理作用とは本質的には関係はなく、受容体およびトランスポーターへの作用の中心は、アミノ基と考えられており、三環系および四環系抗うつ薬は、同種の薬剤として考えられている。 | 三環系および四環系抗うつ薬は、薬剤の分子中に含まれる環状構造の数の違いにより，それぞれ三環系および四環系抗うつ薬と分類されている。環状部位は、薬物の脳関門の通過等に影響を与えてはいるものの、抗うつ効果を発揮する薬理作用とは本質的には関係はなく、受容体およびトランスポーターへの作用の中心は、アミノ基と考えられており、三環系および四環系抗うつ薬は、同種の薬剤として考えられている。 | ||
三環系抗うつ薬は、様々な神経伝達物質の受容体やトランスポーターへの作用を有している。ノルアドレナリンおよびセロトニントランスポーターを阻害することが中心的な薬理作用であるが、[[アセチルコリン]]受容体、[[アドレナリン]][[ | 三環系抗うつ薬は、様々な神経伝達物質の受容体やトランスポーターへの作用を有している。ノルアドレナリンおよびセロトニントランスポーターを阻害することが中心的な薬理作用であるが、[[アセチルコリン]]受容体、[[アドレナリン]][[ノルアドレナリン#受容体|α1受容体]]、[[ヒスタミン]][[H1受容体]]などへの作用も強く、抗うつ効果は強いものの、副作用の出現しやすさや過量服薬時の致死性の高さから、現在は使用される症例は限定的になってきている。 | ||
[[wikipedia:ja:第3級アミン|第3級アミン]]の三環系抗うつ薬は、セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターの阻害作用を有するが、その活性代謝物の[[wikipedia:ja:第2級アミン|第2級アミン]]が、ノルアドレナリントランスポーターの阻害作用を有している。イミプラミンの代謝産物であるデシプラミン (desipramine)、クロミプラミンの代謝産物であるデスメチルクロミプラミン (desmethylclomipramine)、アミトリプチリンの代謝産物であるノルトリプチリン (nortriptyline) | [[wikipedia:ja:第3級アミン|第3級アミン]]の三環系抗うつ薬は、セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターの阻害作用を有するが、その活性代謝物の[[wikipedia:ja:第2級アミン|第2級アミン]]が、ノルアドレナリントランスポーターの阻害作用を有している。イミプラミンの代謝産物であるデシプラミン (desipramine)、クロミプラミンの代謝産物であるデスメチルクロミプラミン (desmethylclomipramine)、アミトリプチリンの代謝産物であるノルトリプチリン (nortriptyline)は、強力なノルアドレナリントランスポーター阻害作用を有している。三環系抗うつ薬は、セロトニン、ノルアドレナリン両者のトランスポーターを阻害するが、ノルアドレナリンに対する阻害効果が優位である薬剤が多い。また、前頭葉においては、ドパミントランスポーターが少なく、ノルアドレナリントランスポーターがドパミンの再取り込みを行っており、三環形抗うつ薬は、前頭葉のノルアドレナリントランスポーターに作用することによりドパミンを増加させる。 | ||
=== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬およびセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 === | === 選択的セロトニン再取り込み阻害薬およびセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 === | ||
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===ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬=== | ===ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬=== | ||
四環系抗うつ薬のmianserinから派生した抗うつ薬である[[ミルタザピン]] (mirtazapine)は、セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターの阻害作用は弱いが、[[ノルアドレナリン#.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|α<sub>2</sub>受容体]]、[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5HT<sub>2A</sub>受容体]]、[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5HT<sub>2C</sub>受容体]]、[[セロトニン#5-HT3.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5HT<sub>3</sub>受容体]]、ヒスタミンH1受容体の阻害作用をもち、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬 (NaSSA)として分類されている。 | |||
セロトニン、ノルアドレナリンの神経細胞では、シナプス前α2自己受容体が、セロトニン、ノルアドレナリンの遊離に抑制をかける作用をしているが、ミルタザピンは、α2受容体を阻害することにより、セロトニンとノルアドレナリンの遊離を増強し、抗うつ効果を発揮する。また、ミルタザピンの5HT<sub>2C</sub>受容体の阻害作用は、ドーパミンの遊離も促進させると考えられている。 | セロトニン、ノルアドレナリンの神経細胞では、シナプス前α2自己受容体が、セロトニン、ノルアドレナリンの遊離に抑制をかける作用をしているが、ミルタザピンは、α2受容体を阻害することにより、セロトニンとノルアドレナリンの遊離を増強し、抗うつ効果を発揮する。また、ミルタザピンの5HT<sub>2C</sub>受容体の阻害作用は、ドーパミンの遊離も促進させると考えられている。 | ||
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== その他の抗うつ薬 == | == その他の抗うつ薬 == | ||
現在の抗うつ薬による初回治療の[[寛解]]率は40％程度であり<ref name="ref1"><pubmed>22008447</pubmed></ref>、セロトニンおよびノルアドレナリン系の増強とは直接関連しない抗うつ薬の開発が待たれている。 | |||
=== ドーパミン関連 === | === ドーパミン関連 === | ||
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=== 視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質系関連 === | === 視床下部 - 下垂体 - 副腎皮質系関連 === | ||
[[ストレス]]の生体反応と[[視床下部―下垂体―副腎皮質系]]（hypothalamo- pituitary-adrenal axis: HPA 系）の関係は、従来より研究されており、うつ病患者では、[[コルチゾール]][[概日リズム]]の異常、コルチゾール過剰分泌、[[ACTH]]投与によるコルチゾール過分泌、[[コルチコトロピン放出ホルモン]]の過分泌、[[デキサメサゾン]]抑制試験のコルチゾール反応性低下などが指摘されている。デキサメタゾン (dexamethasone)の短期間投与による抗うつ効果や、[[メチラポン]] (metyrapone)、[[ケトコナゾール]] (ketoconazole)などのグルココルチコイド受容体阻害薬の抗うつ効果が報告<ref name="ref7"><pubmed>10511017</pubmed></ref>されており、グルココルチコイドに関連した抗うつ薬の開発が期待されている。 | [[ストレス]]の生体反応と[[視床下部―下垂体―副腎皮質系]]（hypothalamo- pituitary-adrenal axis: HPA 系）の関係は、従来より研究されており、うつ病患者では、[[コルチゾール]][[概日リズム]]の異常、コルチゾール過剰分泌、[[ACTH]]投与によるコルチゾール過分泌、[[コルチコトロピン放出ホルモン]]の過分泌、[[デキサメサゾン]]抑制試験のコルチゾール反応性低下などが指摘されている。デキサメタゾン (dexamethasone)の短期間投与による抗うつ効果や、[[メチラポン]] (metyrapone)、[[ケトコナゾール]] (ketoconazole)などのグルココルチコイド受容体阻害薬の抗うつ効果が報告<ref name="ref7"><pubmed>10511017</pubmed></ref>されており、グルココルチコイドに関連した抗うつ薬の開発が期待されている。 | ||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
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