脳科学辞典

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英:　prion
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　プリオンとはタンパク質からなる感染性因子のことであり、[[wikipedia:ja:ミスフォールド|ミスフォールド]]したタンパク質がその構造を伝えることによって伝播すると考えられる<ref><pubmed> 9811807 </pubmed></ref>。他の感染性因子と異なり、プリオンには[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]や[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]といった[[wikipedia:ja:核酸|核酸]]は含まれていないと考えられている。プリオンは、動物において[[狂牛病]]や[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]などの[[伝達性海綿状脳症]]の原因となることが知られており、これらの病気はプリオン病と呼ばれている。プリオン病は[[脳]]などの神経組織の構造に影響を及ぼす極めて進行が速い疾患として知られており、治療法が確立していない致死性の疾患である。動物のプリオン病は、ミスフォールドしたプリオンタンパク質（PrP）によって引き起こされると考えられている。ミスフォールドしたPrPが健康な個体に感染すると、健康な個体に存在していた正常な構造のPrPがミスフォールドしたPrPへの構造変換が起きる。つまりミスフォールドしたPrPは他のPrPの構造変換を引き起こす鋳型としてふるまっていると考えられている。このミスフォールドしたPrPをPrP<sup>Sc</sup>と、正常型をPrP<sup>C</sup>とそれぞれ表記される。
　プリオンとはタンパク質からなる感染性因子のことであり、[[wikipedia:ja:ミスフォールド|ミスフォールド]]したタンパク質がその構造を正常の構造のタンパク質に伝えることによって伝播する<ref><pubmed> 9811807 </pubmed></ref>。他の感染性因子と異なり、[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]や[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]といった[[wikipedia:ja:核酸|核酸]]は含まれていない。[[狂牛病]]や[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]などの[[伝達性海綿状脳症]]の原因となり、これらの病気はプリオン病と呼ばれている。[[脳]]などの神経組織の構造に影響を及ぼす極めて進行が速い疾患として知られており、治療法が確立していない致死性の疾患である。
 
　プリオンはミスフォールドした異常型タンパク質の構造が、正常型タンパク質の構造を異常型へと変換することによって感染・伝播すると考えられている。プリオンとなるタンパク質は、異常型構造としてアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ不溶性タンパク質凝集体を形成する<ref><pubmed> 22424229 </pubmed></ref>。可溶性の正常型タンパク質がアミロイドに重合していくことによって、構造変化がおこり異常型タンパク質の構造へと変化すると考えられている。また、アミロイドは物理的にも化学的にも非常に安定な構造であり、このことがプリオン病の封じ込めを困難にしていると考えられる。
 
　哺乳類以外にも菌類やアメフラシでもプリオンが存在することが知られている<ref name="ref3"><pubmed> 22879407 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 14697205 </pubmed></ref>。ここでいうプリオンとは、タンパク質からなる細胞質性の遺伝因子という意味である。つまり、あるタンパク質が可溶性の正常型構造と不溶性のアミロイド構造をとることによって異なる機能となることであり、タンパク質の構造が伝播することによって遺伝因子となることである。哺乳類以外のプリオンは疾病というよりむしろ、何らかの細胞機能を担っているのではないかと考えられている。


== 歴史  ==
== 歴史  ==
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　プリオン研究の歴史は、18世紀にイギリスで[[wikipedia:ja:ヒツジ|ヒツジ]]や[[wikipedia:ja:ヤギ|ヤギ]]の[[スクレイピー]]が記録されたことから始まると考えられる。ヒトでは1920年と1921年に[[wikipedia:Hans Gerhard Creutzfeldt|Creutzfeldt]]と[[wikipedia:Alfons Maria Jakob|Jakob]]によってクロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease: CJD)が報告された。1936 年には、プリオン病であると考えられている[[ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群]](Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS)が報告された。1947年には[[伝達性ミンク脳症]]の発生が報告された。1957年には、Gajdusekらによって[[wikipedia:ja:パプア・ニューギニア|パプア・ニューギニア]]における[[クール―]]が報告され、1959年にはクール―とCJDとの類似性が指摘されている。1976年、Gajdusekが[[wikipedia:ja:ノーベル生理学・医学賞|ノーベル生理学・医学賞]]を受賞した。1982年、[[wikipedia:ja:スタンリー・B・プルシナー|Prusiner]]がスクレイピー感染脳を用いた実験からproteinaceous infectious particlesの概念を提唱し、この感染性因子をprionと命名した（prion仮説の提唱）<ref name="ref2"><pubmed> 6801762 </pubmed></ref>。1986年、[[ウシ海綿状脳症]](BSE)の発生がイギリスで報告され、1987年には人由来乾燥[[硬膜]]移植による医源性CJDが発生し、1996年にはBSE由来とされる変異型CJD (vCJD)が報告された。1997年にはPrusinerがノーベル医学・生理学賞を受賞した。2003年アメリカにおいてBSEの発生が確認され日本への米国産牛肉の輸入が禁止された。2005年、日本においてvCJDの患者が報告された。
　プリオン研究の歴史は、18世紀にイギリスで[[wikipedia:ja:ヒツジ|ヒツジ]]や[[wikipedia:ja:ヤギ|ヤギ]]の[[スクレイピー]]が記録されたことから始まると考えられる。ヒトでは1920年と1921年に[[wikipedia:Hans Gerhard Creutzfeldt|Creutzfeldt]]と[[wikipedia:Alfons Maria Jakob|Jakob]]によってクロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt-Jakob disease: CJD)が報告された。1936 年には、プリオン病であると考えられている[[ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群]](Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS)が報告された。1947年には[[伝達性ミンク脳症]]の発生が報告された。1957年には、Gajdusekらによって[[wikipedia:ja:パプア・ニューギニア|パプア・ニューギニア]]における[[クール―]]が報告され、1959年にはクール―とCJDとの類似性が指摘されている。1976年、Gajdusekが[[wikipedia:ja:ノーベル生理学・医学賞|ノーベル生理学・医学賞]]を受賞した。1982年、[[wikipedia:ja:スタンリー・B・プルシナー|Prusiner]]がスクレイピー感染脳を用いた実験からproteinaceous infectious particlesの概念を提唱し、この感染性因子をprionと命名した（prion仮説の提唱）<ref name="ref2"><pubmed> 6801762 </pubmed></ref>。1986年、[[ウシ海綿状脳症]](BSE)の発生がイギリスで報告され、1987年には人由来乾燥[[硬膜]]移植による医源性CJDが発生し、1996年にはBSE由来とされる変異型CJD (vCJD)が報告された。1997年にはPrusinerがノーベル医学・生理学賞を受賞した。2003年アメリカにおいてBSEの発生が確認され日本への米国産牛肉の輸入が禁止された。2005年、日本においてvCJDの患者が報告された。


== プリオンタンパク質 ==
== 哺乳類プリオンタンパク質 ===
 
=== 哺乳類プリオンタンパク質(PrP)  ===


　哺乳類においてプリオンとしてふるまい、狂牛病などのプリオン病の原因となるのはPrPと呼ばれるタンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている<ref name="ref7"><pubmed> 1675487 </pubmed></ref>。PrPは健康なヒトや動物でも発現しているタンパク質であり、脳、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]など多くの組織、臓器において発現が認められているが、特に脳、神経細胞において高い発現をしている。PrP遺伝子はヒトにおいては第20番染色体上に存在しており、2つのエクソンからなる。PrPは、同一のアミノ酸配列でありながら、正常プリオンタンパク質と異常プリオンタンパク質の二つの異なる高次構造をとることが知られており、異常プリオンタンパク質がプリオン病に特異的に検出される。
　哺乳類においてプリオンとしてふるまい、狂牛病などのプリオン病の原因となるのはPrPと呼ばれるPrP<sup>C</sup>は、ヒトでは253個のアミノ酸からなる（マウスでは254個）タンパク質であり、そのアミノ酸配列は高度に保存されている<ref name="ref7"><pubmed> 1675487 </pubmed></ref>。正常プリオンタンパク質(cellular PrP, PrP<sup>C</sup>) は、前駆体タンパク質として翻訳され、N末端の22個のアミノ酸は[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]への移行シグナルであり、小胞体移行後に[[wikipedia:ja:シグナルペプチターゼ|シグナルペプチターゼ]]によって切断される。C末端の23個のアミノ酸は[[wikipedia:ja:グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー|グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー]]シグナルとして機能し、[[ゴルジ体]]での230番目のセリンへのGPIアンカー付加後に除去される。179番目と214番目の[[wikipedia:ja:システイン|システイン]]残基間にはジスルフィド結合が形成され、181番目と197番目の[[wikipedia:ja:アスパラギン|アスパラギン]]には[[wikipedia:ja:糖鎖修飾|糖鎖修飾]]がおこる。このような修飾ののち、主に細胞膜上の[[wikipedia:ja:ラフト|ラフト]]と呼ばれる[[コレステロール]]や[[wikipedia:ja:スフィンゴ脂質|スフィンゴ脂質]]に富む領域に発現する<ref name="ref7" />。細胞膜上に発現したPrP<sup>C</sup>は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、一部は分解されることなくリサイクルされ、一部はリソソームのタンパク質分解酵素によって分解される。


=== 正常プリオンタンパク質(cellular PrP&nbsp;: PrP<sup>C</sup>)  ===
PrP遺伝子はヒトにおいては第20番染色体上に存在しており、2つのエクソンからなる。
PrPは健康なヒトや動物でも発現しているタンパク質であり、脳、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]など多くの組織、臓器において発現が認められているが、特に脳、神経細胞において高い発現をしている。


　PrP<sup>C</sup>は、ヒトでは253個のアミノ酸からなる（マウスでは254個）前駆体タンパク質として翻訳される。N末端の22個のアミノ酸は[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]への移行シグナルであり、小胞体移行後に[[wikipedia:ja:シグナルペプチターゼ|シグナルペプチターゼ]]によって切断される。C末端の23個のアミノ酸は[[wikipedia:ja:グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー|グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー]]シグナルとして機能し、[[ゴルジ体]]での230番目のセリンへのGPIアンカー付加後に除去される。179番目と214番目の[[wikipedia:ja:システイン|システイン]]残基間にはジスルフィド結合が形成され、181番目と197番目の[[wikipedia:ja:アスパラギン|アスパラギン]]には[[wikipedia:ja:糖鎖修飾|糖鎖修飾]]がおこる。このような修飾ののち、主に細胞膜上の[[wikipedia:ja:ラフト|ラフト]]と呼ばれる[[コレステロール]]や[[wikipedia:ja:スフィンゴ脂質|スフィンゴ脂質]]に富む領域に発現する<ref name="ref7" />。細胞膜上に発現したPrP<sup>C</sup>は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、一部は分解されることなくリサイクルされ、一部はリソソームのタンパク質分解酵素によって分解される。


　PrP<sup>C</sup>の機能についてはわかっていないことが多く、今後明らかにされると思われる。最初に報告されたプリオン遺伝子（''PRNP''）欠損(PrP<sup>-/-</sup>)マウスは何ら行動異常や神経異常を示さないことが報告されたが<ref name="ref5"><pubmed> 1373228 </pubmed></ref>、その後作成された欠損マウスでは老齢期の行動異常や[[小脳]][[プルキンエ細胞]]の[[変性死]]などの異常が報告されている<ref><pubmed> 8606772 </pubmed></ref>。PrPはN末端に繰り返し配列を持っており、この配列を介して[[wikipedia:ja:銅|銅]]イオンと結合し、[[wikipedia:ja:抗酸化|抗酸化]]作用に関係しているとの報告がある。また、[[アポトーシス]]や[[長期増強]]への関与なども報告されている。  
　PrP<sup>C</sup>の機能についてはわかっていないことが多く、今後明らかにされると思われる。最初に報告されたプリオン遺伝子（''PRNP''）欠損(PrP<sup>-/-</sup>)マウスは何ら行動異常や神経異常を示さないことが報告されたが<ref name="ref5"><pubmed> 1373228 </pubmed></ref>、その後作成された欠損マウスでは老齢期の行動異常や[[小脳]][[プルキンエ細胞]]の[[変性死]]などの異常が報告されている<ref><pubmed> 8606772 </pubmed></ref>。PrPはN末端に繰り返し配列を持っており、この配列を介して[[wikipedia:ja:銅|銅]]イオンと結合し、[[wikipedia:ja:抗酸化|抗酸化]]作用に関係しているとの報告がある。また、[[アポトーシス]]や[[長期増強]]への関与なども報告されている。  


=== 異常プリオンタンパク質（scrapie PrP:PrP<sup>Sc</sup>）  ===
=== 異常プリオンタンパク質（scrapie PrP:PrP<sup>Sc</sup>）  ===
 
PrPは、同一のアミノ酸配列でありながら、正常プリオンタンパク質と異常プリオンタンパク質の二つの異なる高次構造をとることが知られており、異常プリオンタンパク質がプリオン病に特異的に検出される。
　PrP<sup>Sc</sup>はPrP<sup>C</sup>が構造変化を起こしたものであり、プリオン病に特異的に検出される。PrP<sup>Sc</sup>は、PrP<sup>C</sup>と比べてβシート構造に富んだ構造をとっていることが明らかになってきている。また、PrP<sup>C</sup>が[[wikipedia:ja:界面活性剤|界面活性剤]]に可溶性を示し、[[wikipedia:ja:プロテアーゼK|プロテアーゼK]]などの[[wikipedia:ja:タンパク質分解酵素|タンパク質分解酵素]]によって容易に分解されるのに対し、PrP<sup>Sc</sup>は、界面活性剤に難溶性であり、タンパク質分解酵素にも抵抗性を示す。PrP<sup>Sc</sup>の凝集体は[[アミロイド]]線維とよばれる構造をとっており、PrPのアミロイド線維はPrP単量体が結合する鋳型として働くことができ、PrPの単量体がPrPのアミロイド線維にとりこまれることによってPrPのアミロイドは伸長することができる。また、毒性・感染力の強いPrP<sup>Sc</sup>はアミロイドよりもむしろ[[wikipedia:ja:オリゴマー|オリゴマー]]であるという主張もある<ref><pubmed> 16148934 </pubmed></ref>。  
　PrP<sup>Sc</sup>はPrP<sup>C</sup>が構造変化を起こしたものであり、プリオン病に特異的に検出される。PrP<sup>Sc</sup>は、PrP<sup>C</sup>と比べてβシート構造に富んだ構造をとっていることが明らかになってきている。また、PrP<sup>C</sup>が[[wikipedia:ja:界面活性剤|界面活性剤]]に可溶性を示し、[[wikipedia:ja:プロテアーゼK|プロテアーゼK]]などの[[wikipedia:ja:タンパク質分解酵素|タンパク質分解酵素]]によって容易に分解されるのに対し、PrP<sup>Sc</sup>は、界面活性剤に難溶性であり、タンパク質分解酵素にも抵抗性を示す。PrP<sup>Sc</sup>の凝集体は[[アミロイド]]線維とよばれる構造をとっており、PrPのアミロイド線維はPrP単量体が結合する鋳型として働くことができ、PrPの単量体がPrPのアミロイド線維にとりこまれることによってPrPのアミロイドは伸長することができる。また、毒性・感染力の強いPrP<sup>Sc</sup>はアミロイドよりもむしろ[[wikipedia:ja:オリゴマー|オリゴマー]]であるという主張もある<ref><pubmed> 16148934 </pubmed></ref>。  


== プリオン病 ==  
== プリオン病 ==  
==プリオン==
動物のプリオン病は、ミスフォールドしたプリオンタンパク質（PrP）によって引き起こされると考えられている。ミスフォールドしたPrPが健康な個体に感染すると、健康な個体に存在していた正常な構造のPrPがミスフォールドしたPrPへの構造変換が起きる。つまりミスフォールドしたPrPは他のPrPの構造変換を引き起こす鋳型としてふるまっていると考えられている。このミスフォールドしたPrPをPrP<sup>Sc</sup>と、正常型をPrP<sup>C</sup>とそれぞれ表記される。
　プリオンはミスフォールドした異常型タンパク質の構造が、正常型タンパク質の構造を異常型へと変換することによって感染・伝播すると考えられている。プリオンとなるタンパク質は、異常型構造としてアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ不溶性タンパク質凝集体を形成する<ref><pubmed> 22424229 </pubmed></ref>。可溶性の正常型タンパク質がアミロイドに重合していくことによって、構造変化がおこり異常型タンパク質の構造へと変化すると考えられている。また、アミロイドは物理的にも化学的にも非常に安定な構造であり、このことがプリオン病の封じ込めを困難にしていると考えられる。
　哺乳類以外にも菌類やアメフラシでもプリオンが存在することが知られている<ref name="ref3"><pubmed> 22879407 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 14697205 </pubmed></ref>。ここでいうプリオンとは、タンパク質からなる細胞質性の遺伝因子という意味である。つまり、あるタンパク質が可溶性の正常型構造と不溶性のアミロイド構造をとることによって異なる機能となることであり、タンパク質の構造が伝播することによって遺伝因子となることである。哺乳類以外のプリオンは疾病というよりむしろ、何らかの細胞機能を担っているのではないかと考えられている。


　プリオン病とは、ヒトおよび動物において伝達性（感染性）のある異常プリオンタンパク質(PrP<sup>Sc</sup>)が脳に蓄積し、脳が海綿状に変化することによって起きる致死性の疾患の総称である。動物では、ヒツジやヤギにみられるスクレイピー（scrapie）、ミンクでみられる伝達性ミンク脳症(transmissible mink encephalopathy: TME）、[[wikipedia:ja:シカ|シカ]]でみられる[[慢性消耗性疾患]]（chronic wasting disease: CWD）、ウシ海綿状脳症（bovine spongiform encephalopathy: BSE）、[[ネコ海綿状脳症]]（feline spongiform encephalopathy: FSE）などが知られている。ヒトでは、クロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob disease: CJD）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS）などが知られており、その原因により特発性・遺伝性・感染性と大きく三つに分類される。また、プリオン病はわが国では第五類感染症に指定されている。現在までに知られているプリオン病は、有効な治療法が確立しておらず致死性である。
　プリオン病とは、ヒトおよび動物において伝達性（感染性）のある異常プリオンタンパク質(PrP<sup>Sc</sup>)が脳に蓄積し、脳が海綿状に変化することによって起きる致死性の疾患の総称である。動物では、ヒツジやヤギにみられるスクレイピー（scrapie）、ミンクでみられる伝達性ミンク脳症(transmissible mink encephalopathy: TME）、[[wikipedia:ja:シカ|シカ]]でみられる[[慢性消耗性疾患]]（chronic wasting disease: CWD）、ウシ海綿状脳症（bovine spongiform encephalopathy: BSE）、[[ネコ海綿状脳症]]（feline spongiform encephalopathy: FSE）などが知られている。ヒトでは、クロイツフェルト・ヤコブ病（Creutzfeldt-Jakob disease: CJD）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome: GSS）などが知られており、その原因により特発性・遺伝性・感染性と大きく三つに分類される。また、プリオン病はわが国では第五類感染症に指定されている。現在までに知られているプリオン病は、有効な治療法が確立しておらず致死性である。
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