「リアノジン受容体」の版間の差分

<br>概要  

<br>目次  

カルシウムイオン(Ca²⁺)は普遍的かつ基本的なシグナル伝達を担うセカンドメッセンジャーであり、極めて多くの生命現象に関与する。細胞内におけるCa²⁺シグナル形成は、細胞膜に存在するCa²⁺チャネルを介して細胞外から細胞内へのCa²⁺の流入によるものと、細胞内Ca²⁺ストア（小胞体）からCa²⁺放出チャネルを介して細胞質へ放出される２通りの経路による。Ca²⁺誘発性Ca²⁺放出(Ca²⁺-induced Ca²⁺ release; CICR)は、細胞質側のCa²⁺濃度上昇が細胞内ストアから細胞質へのCa²⁺ 放出を促進する現象であり、骨格筋で最初に見出された<ref><pubmed>5456208</pubmed></ref>。その後、同様の現象が多くの興奮性細胞において見られたことから、CICRは細胞内Ca²⁺シグナルを増幅するための普遍的な機構であると考えられるようになり、CICRの分子実体であるCICRチャネルの薬理学的性質が調べられた。その結果、植物アルカロイドであるリアノジンがCICRチャネルに特異的に結合し、低濃度ではチャネルを開口状態に固定する薬物であることが示された。  

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RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa²⁺放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する(右図、「リアノジン受容体の三次元構造」参照)[[Image:RyR-3D.jpg|right|リアノジン受容体の三次元構造]]。同じくCa²⁺放出チャネルであるIP₃受容体とRyRは、カルボキシル末端の膜貫通セグメントを含む約200アミノ酸において特に高い配列相同性を示し、この部分がCa²⁺放出チャネルとして共通するイオン透過性に関連した機能に関与していると推測される。実際に、RyR1のカルボキシル末側の約1,000アミノ酸残基よりなる領域のみでリアノジン感受性を有する基本的なCa²⁺チャネルが形成されることが、脂質二重膜を用いた再構築実験により示されている。この再構築系においてC末端領域が形成するチャネルは、陽イオン選択性、細胞質側Ca²⁺による活性化機構、リアノジン感受性を保持する一方で、全長RyR1チャネルに見られる高濃度のCa²⁺による不活性化機構を欠く。また、RyRサブタイプ間での一次構造の比較により、D1、D2、D3と呼ばれる相同性が顕著に低い領域が見られる。RyR1のcDNA発現実験系を用いた研究により、CICRによるチャネル活性化のCa²⁺結合部位はD1領域、チャネルを不活性化する高濃度Ca²⁺の結合部位はD3領域に存在するとされている(右図、「リアノジン受容体の一次構造」参照)[[Image:RyR-AA.jpg|right|リアノジン受容体の一次構造]]。  

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脱分極　骨格筋においてはL型Ca²⁺チャネル(Cv1.1)とRyR1が機械的にカップリングし、興奮収縮連関において細胞膜が脱分極するとL型Ca²⁺チャネルのコンフォーメーションが変化し、蛋白質-蛋白質相互作用を介してRyR1が活性化されると考えられている。一方、中枢神経系における機械的なカップリングに関しては、多くの点が不明である。  

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悪性高熱症(MH, malignant hyperthermia)：骨格筋においてRyR1は上述のように脱分極によるCav1.1の活性化をトリガーとして活性化するが、特殊条件下ではCICR機構によるチャネル開口も起こし得る。MHはハロタンなどの吸入全身麻酔により発生する全身性の筋硬縮と発熱を特徴とする、RyR1によるCICR機構が著しく亢進した病態である。MHの原因となる変異型RyR1は、通常よりも低い細胞質Ca²⁺濃度においてCICR機構によるチャネルの活性化が生じる。したがって、RyRへの刺激作用を有する吸入麻酔薬に敏感に反応することで小胞体Ca2+放出が誘導され、その結果、全身の筋組織が硬縮し熱を産生する。MHのアミノ酸点変異は、RyR1のCICRチャネルとしてのCa²⁺感受性をより高める変異であり、世界各地で発症した悪性高熱症についての様々な点変異が報告されている。