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リアノジン受容体(Ryanodine receptor; RyR)は細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位である小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであり、その名は、植物アルカロイドであるリアノジンが結合することに由来する。小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出を担うことから、同じく小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor; IP<sub>3</sub>R)とともに、Ca<sup>2+</sup>放出チャネルとも呼ばれ、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度調節に関与する。RyRには三種類のサブタイプが存在し、それぞれ異なった分布を示すが、脳においては三種類全ての発現が見られる。 （脳におけるサブタイプ発現の重複、および遺伝子欠損マウスの致死性などにより、脳におけるリアノジン受容体の機能的役割の解明は、十分であるとは言えない。 林コメント：要約ですので、分かっている範囲の事実を御書き頂ければと思います） | リアノジン受容体(Ryanodine receptor; RyR)は細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位である小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであり、その名は、植物アルカロイドであるリアノジンが結合することに由来する。小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出を担うことから、同じく小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor; IP<sub>3</sub>R)とともに、Ca<sup>2+</sup>放出チャネルとも呼ばれ、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度調節に関与する。RyRには三種類のサブタイプが存在し、それぞれ異なった分布を示すが、脳においては三種類全ての発現が見られる。 （脳におけるサブタイプ発現の重複、および遺伝子欠損マウスの致死性などにより、脳におけるリアノジン受容体の機能的役割の解明は、十分であるとは言えない。 林コメント：要約ですので、分かっている範囲の事実を御書き頂ければと思います） | ||
== 歴史 ==<ref><pubmed>12777839</pubmed></ref> | == 歴史 == | ||
<ref><pubmed>12777839</pubmed></ref> （林コメント：参考文献は、技術上の理由により見出しではなく、本文につけて頂けないでしょうか。以下も同様に御願い致します） | |||
（林コメント：細胞内シグナリングの中でのリアノジン受容体の位置付けのようなものを図示出来ないでしょうか？） | |||
カルシウムイオン(Ca<sup>2+</sup>)は普遍的かつ基本的なシグナル伝達を担うセカンドメッセンジャーであり、極めて多くの生命現象に関与する。細胞内におけるCa<sup>2+</sup>シグナル形成は、細胞膜に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルを介して細胞外から細胞内へのCa<sup>2+</sup>の流入によるものと、細胞内Ca<sup>2+</sup>ストア（小胞体）からCa<sup>2+</sup>放出チャネルを介して細胞質へ放出される２通りの経路による。Ca<sup>2+</sup>誘発性Ca<sup>2+</sup>放出(Ca<sup>2+</sup>-induced Ca<sup>2+</sup> release; CICR)は、細胞質側のCa<sup>2+</sup>濃度上昇が細胞内ストアから細胞質へのCa<sup>2+</sup> 放出を促進する現象であり、骨格筋で最初に見出された<ref><pubmed>5456208</pubmed></ref>。その後、同様の現象が多くの興奮性細胞において見られたことから、CICRは細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナルを増幅するための普遍的な機構であると考えられるようになり、CICRの分子実体であるCICRチャネルの薬理学的性質が調べられた。その結果、植物アルカロイドであるリアノジンがCICRチャネルに特異的に結合し、低濃度ではチャネルを開口状態に固定する薬物であることが示された。 | カルシウムイオン(Ca<sup>2+</sup>)は普遍的かつ基本的なシグナル伝達を担うセカンドメッセンジャーであり、極めて多くの生命現象に関与する。細胞内におけるCa<sup>2+</sup>シグナル形成は、細胞膜に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルを介して細胞外から細胞内へのCa<sup>2+</sup>の流入によるものと、細胞内Ca<sup>2+</sup>ストア（小胞体）からCa<sup>2+</sup>放出チャネルを介して細胞質へ放出される２通りの経路による。Ca<sup>2+</sup>誘発性Ca<sup>2+</sup>放出(Ca<sup>2+</sup>-induced Ca<sup>2+</sup> release; CICR)は、細胞質側のCa<sup>2+</sup>濃度上昇が細胞内ストアから細胞質へのCa<sup>2+</sup> 放出を促進する現象であり、骨格筋で最初に見出された<ref><pubmed>5456208</pubmed></ref>。その後、同様の現象が多くの興奮性細胞において見られたことから、CICRは細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナルを増幅するための普遍的な機構であると考えられるようになり、CICRの分子実体であるCICRチャネルの薬理学的性質が調べられた。その結果、植物アルカロイドであるリアノジンがCICRチャネルに特異的に結合し、低濃度ではチャネルを開口状態に固定する薬物であることが示された。 | ||
引き続き、標識リアノジンを用いた結合活性を指標に、骨格筋よりCICRチャネル、即ちリアノジン受容体(RyR)が精製された<ref><pubmed>2448641</pubmed></ref>。 その後の遺伝子クローニングにより、少なくとも硬骨魚類以上の脊椎動物では、別々の遺伝子にコードされる3種類のRyRサブタイプが存在することが判明し、それぞれ、1型/骨格筋型(RyR1)、2型/心筋型(RyR2)、3型/脳型(RyR3)と呼ばれる<ref><pubmed>9137551</pubmed></ref>。各サブタイプは互いに65%程度のアミノ酸配列相同性を示すが、異なる組織分布・脳内分布を示す<ref><pubmed>1330694</pubmed></ref><ref><pubmed>7876312</pubmed></ref>。一方、センチュウ<ref><pubmed>9135117</pubmed></ref>、ショウジョウバエ<ref><pubmed>8276118</pubmed></ref>においては、どのタイプにも属さないRyR相同物が同定されており、無脊椎動物においては単一遺伝子にコードされていたものが、脊椎動物において組織分布や機能的役割が異なる3種のサブタイプに分子進化したと推測されている。 | |||
== 分子構造<ref name="ref9"><pubmed>17506640</pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed>20961976</pubmed></ref> == | == 分子構造<ref name="ref9"><pubmed>17506640</pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed>20961976</pubmed></ref> == | ||
RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa<sup>2+</sup>放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する(右図、「リアノジン受容体の三次元構造」参照)[[Image:RyR-3D.jpg|right|リアノジン受容体の三次元構造]]。同じくCa<sup>2+</sup>放出チャネルであるIP<sub>3</sub>受容体とRyRは、カルボキシル末端の膜貫通セグメントを含む約200アミノ酸において特に高い配列相同性を示し、この部分がCa<sup>2+</sup>放出チャネルとして共通するイオン透過性に関連した機能に関与していると推測される。実際に、RyR1のカルボキシル末側の約1,000アミノ酸残基よりなる領域のみでリアノジン感受性を有する基本的なCa<sup>2+</sup>チャネルが形成されることが、脂質二重膜を用いた再構築実験により示されている。この再構築系においてC末端領域が形成するチャネルは、陽イオン選択性、細胞質側Ca<sup>2+</sup>による活性化機構、リアノジン感受性を保持する一方で、全長RyR1チャネルに見られる高濃度のCa<sup>2+</sup>による不活性化機構を欠く。また、RyRサブタイプ間での一次構造の比較により、D1、D2、D3と呼ばれる相同性が顕著に低い領域が見られる。RyR1のcDNA発現実験系を用いた研究により、CICRによるチャネル活性化のCa<sup>2+</sup>結合部位はD1領域、チャネルを不活性化する高濃度Ca<sup>2+</sup>の結合部位はD3領域に存在するとされている(右図、「リアノジン受容体の一次構造」参照)[[Image:RyR-AA.jpg|right|リアノジン受容体の一次構造]]。 | |||
== 各サブタイプの体内分布<ref name="ref11"><pubmed>20214899</pubmed></ref> == | == 各サブタイプの体内分布<ref name="ref11"><pubmed>20214899</pubmed></ref> == | ||
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== 活性調節因子<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /><ref><pubmed>15618481</pubmed></ref> == | == 活性調節因子<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /><ref><pubmed>15618481</pubmed></ref> == | ||
=== | ===カルシウムイオン=== | ||
細胞質に存在するCa<sup>2+</sup>イオンは、濃度依存的に全てのRyRサブタイプに共通して作用する調節因子である。サブμMからμMの範囲における細胞質側Ca<sup>2+</sup>はRyRを開口させ細胞内Ca<sup>2+</sup>ストアである小胞体からCa<sup>2+</sup>を遊離させる、いわゆるCa<sup>2+</sup>依存性(誘発性)Ca<sup>2+</sup>放出(CICR)現象をお引き起こす。一方、より高濃度のmMレベルのCa<sup>2+</sup>はチャネル活性を抑制する。また、小胞体内腔側のCa<sup>2+</sup>による活性化も見られる。心筋では、脱分極によるL型Ca<sup>2+</sup>チャネル(Cv1.2)の開口により細胞外からCa<sup>2+</sup>が流入し、RyR2を開口させCa<sup>2+</sup>放出を引き起こし、細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナルを増幅するが、中枢神経系においても、小脳プルキンエ細胞では電位依存性のP/Q型Ca<sup>2+</sup>チャネル、海馬錐体細胞ではNMDA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>流入によりRyRが活性化されCa<sup>2+</sup>放出が誘導されることが示唆されている。 | 細胞質に存在するCa<sup>2+</sup>イオンは、濃度依存的に全てのRyRサブタイプに共通して作用する調節因子である。サブμMからμMの範囲における細胞質側Ca<sup>2+</sup>はRyRを開口させ細胞内Ca<sup>2+</sup>ストアである小胞体からCa<sup>2+</sup>を遊離させる、いわゆるCa<sup>2+</sup>依存性(誘発性)Ca<sup>2+</sup>放出(CICR)現象をお引き起こす。一方、より高濃度のmMレベルのCa<sup>2+</sup>はチャネル活性を抑制する。また、小胞体内腔側のCa<sup>2+</sup>による活性化も見られる。心筋では、脱分極によるL型Ca<sup>2+</sup>チャネル(Cv1.2)の開口により細胞外からCa<sup>2+</sup>が流入し、RyR2を開口させCa<sup>2+</sup>放出を引き起こし、細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナルを増幅するが、中枢神経系においても、小脳プルキンエ細胞では電位依存性のP/Q型Ca<sup>2+</sup>チャネル、海馬錐体細胞ではNMDA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>流入によりRyRが活性化されCa<sup>2+</sup>放出が誘導されることが示唆されている。 | ||
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== 疾患との関連<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /> == | == 疾患との関連<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /> == | ||
=== 悪性高熱症 === | === 悪性高熱症 === | ||
(malignant hyperthermia; MH) | (malignant hyperthermia; MH) | ||