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{{PBB|geneid=6261}}{{PBB|geneid=6262}}{{PBB|geneid=6263}} | {{PBB|geneid=6261}}{{PBB|geneid=6262}}{{PBB|geneid=6263}} | ||
英語名：Ryanodine | 英語名：Ryanodine receptor 英語略名：RyR | ||
リアノジン受容体は細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位である小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであり、その名は、植物アルカロイドであるリアノジンが結合することに由来する。小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出を担うことから、同じく小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor; IP<sub>3</sub>R)とともに、Ca<sup>2+</sup>放出チャネルとも呼ばれ、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度調節に関与する。RyRには三種類のサブタイプが存在し、それぞれ異なった分布を示すが、脳においては三種類全ての発現が見られる。（脳におけるサブタイプ発現の重複、および遺伝子欠損マウスの致死性などにより、脳におけるリアノジン受容体の機能的役割の解明は、十分であるとは言えない。 林コメント：要約ですので、分かっている範囲の事実を御書き頂ければと思います） | |||
== 歴史 == | == 歴史 == | ||
<ref><pubmed>12777839</pubmed></ref> （林コメント：参考文献は、技術上の理由により見出しではなく、本文につけて頂けないでしょうか。以下も同様に御願い致します） | <ref><pubmed>12777839</pubmed></ref> （林コメント：参考文献は、技術上の理由により見出しではなく、本文につけて頂けないでしょうか。以下も同様に御願い致します） | ||
（林コメント：細胞内シグナリングの中でのリアノジン受容体の位置付けのようなものを図示出来ないでしょうか？） | （林コメント：細胞内シグナリングの中でのリアノジン受容体の位置付けのようなものを図示出来ないでしょうか？） | ||
引き続き、標識リアノジンを用いた結合活性を指標に、骨格筋よりCICRチャネル、即ちリアノジン受容体(RyR)が精製された<ref><pubmed>2448641</pubmed></ref> | カルシウムイオン(Ca<sup>2+</sup>)は普遍的かつ基本的なシグナル伝達を担うセカンドメッセンジャーであり、極めて多くの生命現象に関与する。細胞内におけるCa<sup>2+</sup>シグナル形成は、細胞膜に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルを介して細胞外から細胞内へのCa<sup>2+</sup>の流入によるものと、細胞内Ca<sup>2+</sup>ストア（小胞体）からCa<sup>2+</sup>放出チャネルを介して細胞質へ放出される2通りの経路による。Ca<sup>2+</sup>誘発性Ca<sup>2+</sup>放出(Ca<sup>2+</sup>-induced Ca<sup>2+</sup> release; CICR)は、細胞質側のCa<sup>2+</sup>濃度上昇が細胞内ストアから細胞質へのCa<sup>2+</sup> 放出を促進する現象であり、骨格筋で最初に見出された<ref><pubmed>5456208</pubmed></ref>。その後、同様の現象が多くの興奮性細胞において見られたことから、CICRは細胞内Ca<sup>2+</sup>シグナルを増幅するための普遍的な機構であると考えられるようになり、CICRの分子実体であるCICRチャネルの薬理学的性質が調べられた。その結果、植物アルカロイドであるリアノジンがCICRチャネルに特異的に結合し、低濃度ではチャネルを開口状態に固定する薬物であることが示された。 | ||
引き続き、標識リアノジンを用いた結合活性を指標に、骨格筋よりCICRチャネル、即ちリアノジン受容体(RyR)が精製された<ref><pubmed>2448641</pubmed></ref>。その後の遺伝子クローニングにより、少なくとも硬骨魚類以上の脊椎動物では、別々の遺伝子にコードされる3種類のRyRサブタイプが存在することが判明し、それぞれ、1型/骨格筋型(RyR1)、2型/心筋型(RyR2)、3型/脳型(RyR3)と呼ばれる<ref><pubmed>9137551</pubmed></ref>。各サブタイプは互いに65%程度のアミノ酸配列相同性を示すが、異なる組織分布・脳内分布を示す<ref><pubmed>1330694</pubmed></ref><ref><pubmed>7876312</pubmed></ref>。一方、センチュウ<ref><pubmed>9135117</pubmed></ref>、ショウジョウバエ<ref><pubmed>8276118</pubmed></ref>においては、どのタイプにも属さないRyR相同物が同定されており、無脊椎動物においては単一遺伝子にコードされていたものが、脊椎動物において組織分布や機能的役割が異なる3種のサブタイプに分子進化したと推測されている。 | |||
== 分子構造<ref name="ref9"><pubmed>17506640</pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed>20961976</pubmed></ref> == | == 分子構造<ref name="ref9"><pubmed>17506640</pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed>20961976</pubmed></ref> == | ||
RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa<sup>2+</sup>放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する( | [[Image:RyR-3D.jpg|thumb|300px|'''図1．リアノジン受容体の三次元構造''']] | ||
[[Image:RyR-AA.jpg|thumb|300px|'''図2．リアノジン受容体の一次構造''']] | |||
RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa<sup>2+</sup>放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する(図1)。同じくCa<sup>2+</sup>放出チャネルであるIP<sub>3</sub>受容体とRyRは、カルボキシル末端の膜貫通セグメントを含む約200アミノ酸において特に高い配列相同性を示し、この部分がCa<sup>2+</sup>放出チャネルとして共通するイオン透過性に関連した機能に関与していると推測される。実際に、RyR1のカルボキシル末側の約1,000アミノ酸残基よりなる領域のみでリアノジン感受性を有する基本的なCa<sup>2+</sup>チャネルが形成されることが、脂質二重膜を用いた再構築実験により示されている。この再構築系においてC末端領域が形成するチャネルは、陽イオン選択性、細胞質側Ca<sup>2+</sup>による活性化機構、リアノジン感受性を保持する一方で、全長RyR1チャネルに見られる高濃度のCa<sup>2+</sup>による不活性化機構を欠く。また、RyRサブタイプ間での一次構造の比較により、D1、D2、D3と呼ばれる相同性が顕著に低い領域が見られる。RyR1のcDNA発現実験系を用いた研究により、CICRによるチャネル活性化のCa<sup>2+</sup>結合部位はD1領域、チャネルを不活性化する高濃度Ca<sup>2+</sup>の結合部位はD3領域に存在するとされている(図2)。 | |||
== 各サブタイプの体内分布<ref name="ref11"><pubmed>20214899</pubmed></ref> == | == 各サブタイプの体内分布<ref name="ref11"><pubmed>20214899</pubmed></ref> == | ||
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===RyR2 === | ===RyR2 === | ||
心筋細胞で極めて高レベルの発現が見られる他、平滑筋・肺・脳でも高レベルの発現が見られる。脳内の様々な部位において広く発現が見られるが、特に海馬(歯状回・CA領域)、大脳皮質、小脳顆粒細胞層、嗅球顆粒細胞層などで高レベルの発現が見られる。 | 心筋細胞で極めて高レベルの発現が見られる他、平滑筋・肺・脳でも高レベルの発現が見られる。脳内の様々な部位において広く発現が見られるが、特に海馬(歯状回・CA領域)、大脳皮質、小脳顆粒細胞層、嗅球顆粒細胞層などで高レベルの発現が見られる。 | ||
=== RyR3 === | === RyR3 === | ||
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=== ノックアウトマウスの表現型 === | === ノックアウトマウスの表現型 === | ||
RyRの機能的役割解明を困難なものにしている主要な原因として、遺伝子欠損動物の致死性が挙げられる。上述の通り、哺乳類の脳の多くの領域では、複数のRyRサブタイプが重複して発現しているが、RyR1欠損マウス、RyR2欠損マウスはそれぞれ単独で、出生致死、胎生致死を示す。したがって、複数のRyRサブタイプ遺伝子の二重もしくは三重欠損マウスが成熟しないことは自明であり、全身レベルでの遺伝子欠損マウスを用いたアプローチによっては、脳におけるRyRの機能は困難である。しかし、RyR3欠損マウスは生後も生存・成熟するため、その解析結果の報告が存在する。 | RyRの機能的役割解明を困難なものにしている主要な原因として、遺伝子欠損動物の致死性が挙げられる。上述の通り、哺乳類の脳の多くの領域では、複数のRyRサブタイプが重複して発現しているが、RyR1欠損マウス、RyR2欠損マウスはそれぞれ単独で、出生致死、胎生致死を示す。したがって、複数のRyRサブタイプ遺伝子の二重もしくは三重欠損マウスが成熟しないことは自明であり、全身レベルでの遺伝子欠損マウスを用いたアプローチによっては、脳におけるRyRの機能は困難である。しかし、RyR3欠損マウスは生後も生存・成熟するため、その解析結果の報告が存在する。 | ||
==== RyR1欠損マウス ==== | ==== RyR1欠損マウス ==== | ||
横隔膜の骨格筋細胞の機能不全に起因すると考えられる呼吸不全により、生後全く動くことなく出生致死の表現型を示す。 | |||
==== RyR2欠損マウス ==== | ==== RyR2欠損マウス ==== | ||
RyR2欠損マウスは、心拍動の開始直後の胎生10日ごろに心筋細胞の小胞体Ca2+過剰負荷により心不全となり死亡する。 | |||
==== RyR3欠損マウス ==== | ==== RyR3欠損マウス ==== | ||
RyR3欠損マウスはほぼ正常に発育し重篤な異常は認められないが、これまでに自発的運動活性の亢進、社会的接触行動の減少、恐怖条件付け反応の低下が報告され、その神経系での重要性が示唆されている。また、海馬CA1領域において、穏やかな刺激で誘導されたLTPの維持が阻害されるとの報告がある一方で、同じく海馬領域におけるLTPの誘導閾値が低下するとの報告もある。ただし、RyR3欠損マウスの軽度な中枢機能異常に関しては、重複して発現する他のサブタイプによる補完作用を考慮する必要がある。 | |||
===シナプス前終末における機能=== | ===シナプス前終末における機能=== | ||
海馬CA3領域の苔状線維軸索(シナプス前終末よりも軸索起始部寄りの部分)においては、電位依存性Ca2+チャネルによるCa2+シグナルがRyR1によるCICR機構を介して増幅されることにより、高頻度刺激に神経伝達物資の放出が増強されることが示されており、シナプス前終末における可塑性へのRyRの関与も示唆されている。 | 海馬CA3領域の苔状線維軸索(シナプス前終末よりも軸索起始部寄りの部分)においては、電位依存性Ca2+チャネルによるCa2+シグナルがRyR1によるCICR機構を介して増幅されることにより、高頻度刺激に神経伝達物資の放出が増強されることが示されており、シナプス前終末における可塑性へのRyRの関与も示唆されている。 | ||
=== 一酸化窒素依存的Ca<sup>2+</sup>放出 === | === 一酸化窒素依存的Ca<sup>2+</sup>放出 === | ||
脂質二重膜に発現させたRyR1の開口確率がNOの作用により上昇することは以前より知られていたが、この現象が生細胞で内因性のNOの作用により起こること、およびその機能的意義については長いこと不明であった。しかし、小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおけるNO依存的LTPがプルキンエ細胞内の細胞内Ca2+シグナルにも依存的であることが判明したことから、プルキンエ細胞内でのNOとCa2+との関連性について解明が進み、神経活動によって産生放出された内因性のNOがRyR1を活性化することでCa2+放出が誘導される現象、NO依存的Ca2+放出(NO-induced Ca2+ release; NICR)が発見された。このNICRはウサギRyR1における3635位のシステイン(マウスでは3636位に相当)がNOによりS-ニトロシル化されることで誘導されると推測されている。また、NO合成酵素の発現は平行線維では見られるがプルキンエ細胞では見られないことから、平行線維活動により産生放出されたNOがプルキンエ細胞内のRyR1を活性化すると考えられている。これまでに、NICRの小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおけるLTPへの関与、および、中大脳動脈の虚血再灌流による大脳皮質の神経細胞死への関与が示唆されている。 | 脂質二重膜に発現させたRyR1の開口確率がNOの作用により上昇することは以前より知られていたが、この現象が生細胞で内因性のNOの作用により起こること、およびその機能的意義については長いこと不明であった。しかし、小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおけるNO依存的LTPがプルキンエ細胞内の細胞内Ca2+シグナルにも依存的であることが判明したことから、プルキンエ細胞内でのNOとCa2+との関連性について解明が進み、神経活動によって産生放出された内因性のNOがRyR1を活性化することでCa2+放出が誘導される現象、NO依存的Ca2+放出(NO-induced Ca2+ release; NICR)が発見された。このNICRはウサギRyR1における3635位のシステイン(マウスでは3636位に相当)がNOによりS-ニトロシル化されることで誘導されると推測されている。また、NO合成酵素の発現は平行線維では見られるがプルキンエ細胞では見られないことから、平行線維活動により産生放出されたNOがプルキンエ細胞内のRyR1を活性化すると考えられている。これまでに、NICRの小脳平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおけるLTPへの関与、および、中大脳動脈の虚血再灌流による大脳皮質の神経細胞死への関与が示唆されている。 | ||
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== 疾患との関連<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /> == | == 疾患との関連<ref name="ref9" /><ref name="ref10" /> == | ||
=== 悪性高熱症 === | === 悪性高熱症 === | ||
(malignant hyperthermia; MH) | (malignant hyperthermia; MH) | ||
骨格筋においてRyR1は上述のように脱分極によるCav1.1の活性化をトリガーとして活性化するが、特殊条件下ではCICR機構によるチャネル開口も起こし得る。MHはハロタンなどの吸入全身麻酔により発生する全身性の筋硬縮と発熱を特徴とする、RyR1によるCICR機構が著しく亢進した病態である。MHの原因となる変異型RyR1は、通常よりも低い細胞質Ca<sup>2+</sup>濃度においてCICR機構によるチャネルの活性化が生じる。したがって、RyRへの刺激作用を有する吸入麻酔薬に敏感に反応することで小胞体Ca<sup>2+</sup>放出が誘導され、その結果、全身の筋組織が硬縮し熱を産生する。MHのアミノ酸点変異は、RyR1のCICRチャネルとしてのCa<sup>2+</sup>感受性をより高める変異であり、世界各地で発症した悪性高熱症についての様々な点変異が報告されている。 | 骨格筋においてRyR1は上述のように脱分極によるCav1.1の活性化をトリガーとして活性化するが、特殊条件下ではCICR機構によるチャネル開口も起こし得る。MHはハロタンなどの吸入全身麻酔により発生する全身性の筋硬縮と発熱を特徴とする、RyR1によるCICR機構が著しく亢進した病態である。MHの原因となる変異型RyR1は、通常よりも低い細胞質Ca<sup>2+</sup>濃度においてCICR機構によるチャネルの活性化が生じる。したがって、RyRへの刺激作用を有する吸入麻酔薬に敏感に反応することで小胞体Ca<sup>2+</sup>放出が誘導され、その結果、全身の筋組織が硬縮し熱を産生する。MHのアミノ酸点変異は、RyR1のCICRチャネルとしてのCa<sup>2+</sup>感受性をより高める変異であり、世界各地で発症した悪性高熱症についての様々な点変異が報告されている。 | ||
=== カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍 === | === カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍 === | ||
(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; CPVT) 本症候群は精神的または身体的ストレス時に交感神経活動が亢進することにより誘発される多形性心室頻拍の反復出現を特徴とする疾患である。このCPVP家系には急死例が多く、常染色体性優性遺伝形式をとり、その原因遺伝子として心臓RyR2の変異が関与する。交感神経によるβ受容体刺激の心臓収縮の増強作用の機序の1つとして、心筋細胞内でcAMP依存性リン酸化酵素によるRyR2のリン酸化・活性化を介して小胞体Ca<sup>2+</sup>放出を亢進することが知られている。悪性高熱症と同様に、CPVP家系で見出される遺伝子変異はRyR2をより活性型に誘導する変異であると考えられ、β受容体刺激時に過剰にRyR2が活性化することが致死的な頻拍を誘導することが示唆されている。欧米各国での発症例についてRyR2上での様々な点変異が報告されている。 | (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia; CPVT) 本症候群は精神的または身体的ストレス時に交感神経活動が亢進することにより誘発される多形性心室頻拍の反復出現を特徴とする疾患である。このCPVP家系には急死例が多く、常染色体性優性遺伝形式をとり、その原因遺伝子として心臓RyR2の変異が関与する。交感神経によるβ受容体刺激の心臓収縮の増強作用の機序の1つとして、心筋細胞内でcAMP依存性リン酸化酵素によるRyR2のリン酸化・活性化を介して小胞体Ca<sup>2+</sup>放出を亢進することが知られている。悪性高熱症と同様に、CPVP家系で見出される遺伝子変異はRyR2をより活性型に誘導する変異であると考えられ、β受容体刺激時に過剰にRyR2が活性化することが致死的な頻拍を誘導することが示唆されている。欧米各国での発症例についてRyR2上での様々な点変異が報告されている。 | ||
===タンパク質上の変異部位=== | ===タンパク質上の変異部位=== | ||
RyR1とRyR2の一次構造上にMHとCPVPにて報告された遺伝子変異をマップすると、アミノ末端部位、中央部位およびカルボキシル末端部位に集中することが判る。基本的なCICRチャネル機能を内蔵するカルボキシル末端部位に加えて、両症候群の変異が集約されるアミノ末端部位と中央部位もRyRチャネルの開閉制御に極めて重要な機能を有することが示されている。 | RyR1とRyR2の一次構造上にMHとCPVPにて報告された遺伝子変異をマップすると、アミノ末端部位、中央部位およびカルボキシル末端部位に集中することが判る。基本的なCICRチャネル機能を内蔵するカルボキシル末端部位に加えて、両症候群の変異が集約されるアミノ末端部位と中央部位もRyRチャネルの開閉制御に極めて重要な機能を有することが示されている。 | ||
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<references /> | <references /> | ||
（執筆者： | |||
（執筆者： 柿澤昌、 担当編集委員： 林康紀） | |||