「ヒストン」の版間の差分

ヒストンはH1、H2A、H2B、H3、H4の5種類に分類される。このうちH2A、H2B、H3、H4の4種は、コアヒストンと呼ばれ、それぞれ二分子ずつが集合し、ヒストン八量体を形成する。一つのヒストン八量体には、146 bp の DNA が左巻きに約1.65回巻き付いている<ref name="ref2"><pubmed>9305837</pubmed></ref>。この構造がクロマチン構造の最小単位であるヌクレオソームである。H1 はリンカーヒストンと呼ばれ、ヌクレオソーム間の DNA に結合する。コアヒストンは比較的小さく11～15kDa、H1ヒストンはやや大きく約21kDaであり、ヌクレオソーム内ではそれぞれのコアヒストンが二分子ずつ存在するのに対して、H1ヒストンは一分子含まれる <ref>'''大場義樹'''<br>クロマチン<br>''東京大学出版会'':1986</ref>。ヒストンは正の電荷をもつ[[アミノ酸]]の含有量が高く、各ヒストンのアミノ酸残基の少なくとも20%がリジンまたはアルギニンであるため、負の電荷をもったDNA分子に強く結合する。ヒストンの塩基性アミノ酸含量またはリジン/アルギニン比に従い、H1は高リジン型ヒストン、H2A、H2Bはリジン型ヒストン、H3、H4はアルギニン型ヒストンと呼ばれている<ref>'''James D. Watson, T. A. Baker, S. P. Bell、訳 中村桂子監fckLR'''<br>ワトソン 遺伝子の分子生物学【第5版】<br>''東京電機大学出版局'':2006</ref>。  

[[Image:Kinichinakashima fig 1.png|thumb|400px|'''図1　コアヒストンとヌクレオソームの分子構成'''<br>ヌクレアソームはヒストン八量体に146 bp の DNA が左巻きに約1.65回巻き付いた構造である。ヒストン八量体はコアヒストンであるH2A、H2B、H3、H4から形成され、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する。]]  

ヌクレオソームを構成するヒストンにはどのコアヒストンにも保存されている領域が存在し、ヒストン型折りたたみドメイン（histone-fold domain）と呼ばれる。この領域はヒストンの中間体の集合に関与し、間に短いループを2つ（L1、L2）もつ3つの[[αヘリックス]](α1、α2、α3)で構成されている。この領域を介して特定の組み合わせのヒストンが結合する。H3とH4はまずヘテロ二量体を形成し、この二量体同士が結合し、H3、H4各2分子からなる四量体（H3・H4）を形成する。H2A、H2Bは溶液中でヘテロ二量体は形成するが、四量体は形成しない。その後、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する（図1）  。コアヒストンとヌクレオソームの分子構成 　　　ヌクレアソームはヒストン八量体に146 bp の DNA が左巻きに約1.65回巻き付いた構造である。ヒストン八量体はコアヒストンであるH2A、H2B、H3、H4から形成され、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する。]]ヌクレオソームヒストンの構造は球形のカルボキシル末端部分と、直鎖状のアミノ末端部分（ヒストンテール）からなる<ref name="ref2" /><ref><pubmed>7479959</pubmed></ref><ref><pubmed>19217387</pubmed></ref>。 ヒストンテールのセリン、リジン、アルギニン残基などは[[リン酸化]]、[[アセチル化]]、[[メチル化]]、[[ユビキチン化]]といった化学修飾を受けることが知られている。これらの化学修飾は、遺伝子発現等、数々のクロマチン機能の制御に関わっている（機能の項参照）。ヒストンは多くの翻訳後修飾可能な残基を持っており、複数の修飾の組み合わせがそれぞれ特異的な機能を引き出すという仮説は、ヒストンコード仮説と呼ばれている<ref><pubmed>10638745</pubmed></ref><ref><pubmed> 11498575</pubmed></ref>。  

　前述のように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、それぞれHAT及びHDACにより行われている。代表的なHATとして[[CBP（CREB binding protein）]]や[[p300]]が知られている（表2）。p300の欠損マウスやヘテロ欠損マウス、p300とCBP両方のヘテロ欠損マウスでは細胞の増殖や[[神経管]]形成、心臓の発達が起こらずに胎生致死となる<ref><pubmed>9590171</pubmed></ref>。また、CBPは神経系遺伝子の[[プローター]]領域のヒストンのアセチル化増進を介して[[神経発生]]を制御していることが報告されており、CBPのヘテロ欠損マウスでは胎生期の神経発生異常に起因すると考えられる[[ルビンシュタイン・テイビ症候群]]を引き起こすことが知られている<ref><pubmed>20152182</pubmed></ref>。神経幹細胞からニューロンへの分化においては[[NRSF（neuron restrictive silencing factor, 別名 repressor for element-1 silencing transcription factor(REST)）]]と呼ばれる転写因子がニューロン特異的遺伝子の発現を制御していることが知られている。NRSFはニューロン特異的遺伝子のプロモーター上の[[NRSE（neuron restrictive silencing element）]]と呼ばれる配列に特異的に結合し、そこでHDACやメチル化DNA結合タンパク質である[[MeCP2]]（methyl CpG binding protein 2）、[[CoREST]]（co-repressor for REST）とよばれる[[コリプレッサー]]の複合体を形成することにより、ニューロン特異的遺伝子の発現を負に制御している<ref><pubmed>15907476</pubmed></ref>。ヒストンのアセチル化は神経幹細胞からオリゴデンドロサイトの分化にも関与し、その分化はHDACにより大きく影響を受ける。HDACは転写因子[[YY1（Yin Yang1）]]と強調してオリゴデンドロサイトの発現を抑制する転写調節因子[[Id4（inhibition of differentiation 4）]]およびTCF（T-cell factor）を抑制することでオリゴデンドロサイトへの分化を促進させることが報告されている<ref><pubmed>17640524</pubmed></ref>。さらにHDACは[[Wnt]]の下流の[[β-カテニン]]と拮抗的にTCFと結合し、オリゴデンドロサイト分化を抑制する[[Id2（inhibition of differentiation 2]]）やId4の発現を阻害することによってもオリゴデンドロサイトの分化を促進させている<ref><pubmed>19503085</pubmed></ref>。<br>  

　神経幹細胞からアストロサイト特異的タンパク質[[glial fibrillary acidic protein（GFAP）]]を発現するアストロサイトへの分化は、アストロサイト分化誘導性サイトカインである[[毛様体神経栄養因子]]（ciliary neurotrophic factor：CNTF）や[[白血病抑制因子]]（leukemia inhibitory factor：LIF）などの[[IL-6 ファミリーサイトカイン]]が重要な役割を果たしており、これらの下流の転写因子である[[STAT3（single transducer and activator of transcription 3）]]がGFAPのプロモーターに結合することにより誘導される<ref><pubmed>10205054</pubmed></ref>。これらCNTFやLIFによるアストロサイト分化誘導は[[線維芽細胞増殖因子2]]（fibroblast growth factor 2：FGF2）により促進されることが知られている。このFGF2によるアストロサイト分化促進はヒストンのメチル化に起因し、GFAPのプロモーター領域のSTAT3結合領域の近傍でH3K9の脱メチル化かつH3K4のメチル化が誘導されることでクロマチン構造が緩み、CNTFにより活性化されたSTAT3がGFAPのプロモーター領域に結合しやすくなるためであると考えられている<ref name=ref24 />。上述したように、神経幹細胞は胎生中期でニューロンに分化する性質を獲得し、発生段階が進むにつれ、アストロサイトに分化するように性質が変化する。この神経幹細胞の発生段階依存的であるニューロン分化期からアストロサイトへの分化期の転換にヒストンのメチル化が関与することが報告されており、これは[[ポリコーム群（PcG）]]や[[トリソラックス群（TrxG）]]と呼ばれるヒストンのメチル化酵素を含んだタンパク質複合体を介して行われている。PcGは主に遺伝子の抑制に関わるヒストン修飾、TrxGは遺伝子の活性化に関わるヒストンの修飾に関わっており、互いに拮抗することで遺伝子の発現を制御している。これらPcG、TrxGによる遺伝子の発現制御は神経幹細胞を含む多種の幹細胞の維持と分化調節の共通メカニズムのひとつであると考えられている<ref name=ref26><pubmed>19755104</pubmed></ref>。<br>