「ミリストイル化」の版間の差分

　タンパク質のミリストイル化はN末端グリシンに14炭素鎖飽和脂肪酸であるミリスチン酸がアミド結合により付加する不可逆的な脂質修飾である（''N''-ミリストイル化）。典型的には''N''-ミリストイル化は''N''-ミリストイルトランスフェラーゼ（NMT）により共翻訳時におこなわれる。''N''-ミリストイル化によりタンパク質の疎水性が上昇し、細胞膜への親和性が向上する。その結果、''N''-ミリストイル化はタンパク質の輸送、タンパク質-脂質相互作用、タンパク質-タンパク質相互作用において重要な役割を果たす。SrcキナーゼファミリーやGタンパク質αサブユニットなどのシグナル伝達タンパク質の多くが''N''-ミリストイル化を受けることが知られており、細胞の外界環境への適応や恒常性維持に重要であるとともに、ミリストイル化機構の異常は癌や神経疾患、感染症など多岐にわたる病理現象の原因としても注目されている。近年、アポトーシスの際にカスパーゼにより切断され露出したN末端グリシンに対しても''N''-ミリストイル化が進行することが明らかになり、翻訳後修飾としての''N''-ミリストイル化も盛んに研究が進められている。  

 

 

タンパク質の脂質修飾（protein lipidation）は脂質付加により細胞質タンパク質の細胞膜近傍への輸送、膜タンパク質の局所構造への側方輸送、タンパク質の構造安定化、脂質-タンパク質相互作用の向上を担う翻訳後修飾群の総称であり、リン酸化にならび細胞の秩序維持に不可欠である。脂質修飾は大きく分けて1）脂肪酸アシル化（fatty acylation）、2）プレニル化（prenylation）、3）グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）化（glypiation）、4)コレステロール化（cholesteroylation）に分類される。脂肪酸アシル化の代表例として''N''-ミリストイル化（''N''-myristoylation）と''S''-パルミトイル化（''S''-palmitoylation）があげられる。次節以降に詳述するが、''N''-ミリストイル化の多くは共翻訳時修飾であるが、広義の翻訳後修飾として分類される。脂質修飾全般に関しては<ref><pubmed>17892486</pubmed></ref>が参考になる。 <br><br>

　''N''-ミリストイル化は1980年代エドマン分解によるタンパク質の配列解析が盛んにおこなわれる中、cAMP依存タンパク質キナーゼ（cyclic AMP-dependent protein kinase）触媒サブユニット、およびカルシニューリンB（calcineurin B）のエドマン分解を阻害する因子として存在が明らかになり、質量分析から構造が同定された<ref><pubmed>6959104</pubmed></ref><ref><pubmed>7160476</pubmed></ref>。この発見を皮切りにシグナル伝達タンパク質、カルシウム結合タンパク質、膜関連タンパク質、ウィルス構成タンパク質など幅広く見出されている。1987年に''N''-ミリストイル化酵素が同定され、基質特異性、反応機構の解析が進められた<ref><pubmed>3100524</pubmed></ref>。当初は『共翻訳時修飾（co-translational modification）』として研究が進められたが、2000年にアポトーシス促進タンパク質であるBID（BH3 interacting domain death agonist）がカスパーゼ－8（caspase-8）による部分分解後に『翻訳後修飾（post-translational modification）』として''N''-ミリストイル化を受けることが明らかになり<ref><pubmed>11099414</pubmed></ref>、その後続々とアポトーシス関連タンパク質が''N''-ミリストイル化タンパク質として同定された。  

 

''N''-ミリストイル化は14炭素鎖飽和脂肪酸であるミリスチン酸（図1A）がタンパク質N末端グリシンに不可逆的にアミド結合で付加する脂質修飾である（図1B）。14炭素鎖飽和脂肪酸（C14：0）が一般的であるが、網膜のタンパク質ではC14：1 n-9やC14：2 n-6など不飽和脂肪酸がヘテロに組み込まれることも知られている。また、インシュリン受容体（insulin receptor）やインターロイキン-1（interleukin-1）など一部のタンパク質では例外的にリシンの側鎖のアミノ基に付加することが報告されている。本稿では図1Bで示した飽和脂肪酸C14：0のN末端グリシンへの付加を''N''-ミリストイル化と呼ぶことにする。