「GABA受容体」の版間の差分

GABA_A受容体には、α1-6、&beta;1-3、&gamma;1-3、δ、ε、θ、πとρ1-3の少なくとも19 種類のサブユニットが知られている¹⁾。これらのサブユニットは、いずれも4回膜貫通型タンパク質であり、グリシン受容体の場合と同様に、各サブユニットは第2膜貫通部位（M2）を中心に向けて5量体を形成し、中心部分に陰イオンチャネルを形成する。GABA_A受容体は、脳内では、2α:2&beta;:&gamma; や2α:2&beta;:δなど、さまざまなサブユニットの組み合わせの 5 量体で機能し、脳内では α1&beta;2&gamma;2 の組み合わせが最も多い。また、脳部位によってGABA_A受容体サブユニットの発現量は異なっており、例えば &alpha;4サブユニットは視床腹側基底核（Ventrobasal Thalamus）と海馬歯状回（Dentate Gyrus）のニューロンに多く発現し、これらのニューロンでは &alpha;4&beta;　または&alpha4;&beta;δ という組み合わせで存在している⁴⁾。GABA_A受容体を構成するサブユニットの違いにより薬物に対する感受性が異なり、&alpha;1&beta;2&gamma;2で構成されるGABA受容体は、ベンゾジアゼピン化合物によってその機能が増強される。一方、&alpha;4&beta;δで構成されるGABA_A受容体は、GABAに対する感受性が&alpha;1&beta;2&gamma;2の場合に比べて高くなるが、ジアゼパム（diazepam）などのベンゾジアゼピン化合物に対して感受性を示さない。ρサブユニットは主として網膜に存在し、5つのρサブユニットで形成される受容体はGABA_C受容体とも呼ばれる。このρサブユニットのみで構成される受容体は、ベンゾジアゼピン系薬物に反応せず、ビククリンによってもブロックされないなど他の GABA_A受容体とは薬物に対する反応が大きく異なる^6-7)。<br>上で述べた視床腹側基底核や海馬歯状回のニューロンには、他のニューロンと同様に &alpha;1 サブユニットも発現しているが、&alpha;1サブユニットは &gamma;サブユニットと結合して、&alpha;1&beta;&gamma; 型の受容体を形成している。この&alpha;1&beta;&gamma; 受容体は、ベンゾジアゼピン結合部位を有するとともに、細胞内でゲフィリンと結合してシナプス下膜に集合する⁵⁾。&gamma;サブユニットをもたない&alpha;4&beta;型の受容体や&alpha;4&beta;δ受容体はシナプス外に存在して持続性抑制に関与すると考えられているので^2,3)、サブユニット構成の違いによって、脳部位だけでなく、１つの細胞の中でも局在が異なっていることが示唆され、サブユニットの違いによって生体内での機能的役割が異なると考えられる。<br>GABA_A受容体およびGABA_c受容体の応答は内蔵するCl^-チャネルの開口によるCl^-イオンの細胞内外への流出入によって引き起こされるため、生体内など細胞外Cl^-イオン濃度がほぼ一定に保たれている環境下では、GABA受容体応答の変化は細胞内Cl^-イオン濃度の変化に依存している。多くの成熟期の神経細胞ではCl^-イオンの平衡電位は静止膜電位より過分極側にあるため、GABA受容体応答は過分極性であることが多い。しかし、未熟期や各種急性障害時には脱分極応答、しばしば興奮性作用を示す⁸⁾。GABAによる脱分極は、未熟期および障害時に神経細胞内Cl^-イオン濃度が高いことに起因する。細胞内神経細胞内Cl^-イオン濃度調節分子として、Na⁺-K⁺-Cl^-共役担体(NKCC)、Na⁺-Cl^-共役担体(NCC), K⁺Cl^-共役担体(KCC)、HCO₃-Cl^-交換輸送体、細胞容積関連Cl^-チャネルなど多くの分子・因子が挙げられる。GABA/グリシン受容体応答の過分極―脱分極のシフトはこれらの細胞内Cl^-イオン濃度調節機構の変化による。ここでの注意点として、脱分極は必ずしも興奮性ではなく、脱分極でも膜コンダクタンスの増加、いわゆるシャント効果により細胞膜の興奮性を抑制する作用もある。<br>