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-英：enhancer
+<div align="right">
+<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0157296 佐藤 達也]、[http://researchmap.jp/tetsuichirosaito 斎藤 哲一郎]</font><br>
+''千葉大学 大学院 医学研究院''<br>
+DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年3月25日　原稿完成日：2015年1月15日<br>
+担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0080380 上口 裕之]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
+</div>
-　エンハンサーとは、転写制御因子と結合することで、遺伝子の転写量を増加させる作用をもつDNAの領域のことをいう。プロモーターからの距離や位置、方向に関係なく働く<ref name="ref1"><pubmed>6273820</pubmed></ref><ref name="ref2"><pubmed>6277502</pubmed></ref>。
+英語名：enhancer
-== 構造と機能  ==
+{{box|text=
+　エンハンサーとは、[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]の[[wikipedia:ja:転写|転写]]量を増加させる作用をもつDNA領域のことをいう。[[プロモーター]]からの距離や位置、方向に関係なく働く<ref name="ref100"><pubmed>21358745</pubmed></ref><ref name="ref200"><pubmed>21295696</pubmed></ref><ref name="ref7"><pubmed>22487374</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:サイレンサー|サイレンサー]]（遺伝子の転写を抑制するDNA領域）とともに、遺伝子の発現調節で重要な役割を果たす。
+}}
+== エンハンサーとは ==
+年、[[wikipedia:ja:アカゲザル|アカゲザル]]の[[wikipedia:ja:ポリオーマ|ポリオーマ]]ウイルス[[wikipedia:SV40|SV40]]の[[wikipedia:ja:初期遺伝子|初期遺伝子]]の上流に位置する72塩基の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を他の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような機能をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった<ref><pubmed>6273820</pubmed></ref><ref><pubmed>6277502</pubmed></ref>。
-年、アカゲザルのポリオーマウイルスSV40の初期遺伝子の上流に位置する72塩基対の反復配列を欠失させると、初期遺伝子の転写量が著しく低下することが見出された。また、この配列を異種の遺伝子と連結すると、その遺伝子の転写量が増加することも見出され、そのような性質をもつ配列をエンハンサーと呼ぶようになった<ref name="ref1" /><ref name="ref2" />。その後、1983年に、マウス免疫グロブリン遺伝子においてもエンハンサーが同定された<ref><pubmed>6409417</pubmed></ref><ref><pubmed>6409418</pubmed></ref>。その他のウイルスおよび真核生物の遺伝子においてもエンハンサーが同定され、普遍的に存在する転写調節領域であることがわかった。
+　その後、1983年に、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]][[wikipedia:ja:免疫グロブリン|免疫グロブリン]]遺伝子においてもエンハンサーが報告され<ref><pubmed>6409417</pubmed></ref><ref><pubmed>6409418</pubmed></ref>、様々なウイルスおよび真核生物の遺伝子でもエンハンサーが同定されている。
-　エンハンサーは多くの場合、ゲノムの非翻訳領域に存在する。多くの遺伝子には、複数のエンハンサーが存在する。また、エンハンサーには、転写制御因子の結合する配列が1個以上存在する。エンハンサーとそれに結合する転写制御因子が多様なため、遺伝子はそれぞれ複雑な発現制御を受けている。いつどの細胞で転写がおきるのかを、エンハンサーが中心になって制御していることが多い。例えば、多細胞生物の発生では、細胞の分化の方向性を規定する様々な遺伝子の発現が正確に制御されているが、これにはエンハンサーが重要な役割を担っている。
+== 構造と機能  ==
+　[[wikipedia:ja:イントロン|イントロン]]などの[[wikipedia:ja:非翻訳領域|非翻訳領域]]に存在することが多い。通常、エンハンサーには[[転写活性化因子]]の結合する配列が複数存在し、転写活性化因子の多様性と組み合わせにより遺伝子の発現が多様に制御されると考えられる。 また、多くの遺伝子には複数のエンハンサーが存在し、細胞種に特異的なエンハンサーや時期特異的なエンハンサーなど遺伝子発現が別々のエンハンサーで制御されることも多い。
-　これまでのエンハンサーに関する知識は、限られた数の遺伝子によって得られたものであったが、最近のハイスループットな技術(ChIP-chip, ChIP-Seq)により、エンハンサーを中心としたエピジェネティックな遺伝子発現制御についての理解が近年進みつつある<ref><pubmed>21358745</pubmed></ref>。エンハンサーは、ヒストンの化学的修飾を通してエピジェネティックな情報を保持し、遺伝子発現制御に影響を与えていると考えられている。
+　[[wikipedia:ja:クロマチン免疫沈降法|クロマチン免疫沈降法]]（Chromatin Immuno-Precipitation, ChIP）と[[wikipedia:ja:DNAチップ|DNAチップ]]による検出を組み合わせた方法（[[wikipedia:ja:ChIP-chip法|ChIP-chip法]]）や、[[wikipedia:DNA_sequencing#Next-generation_methods|次世代シークエンサー]]を組み合わせた方法（[[wikipedia:ja:ChIP-Seq法|ChIP-Seq法]]）などの技術革新により、網羅的なエンハンサー解析が進んでいる<ref name="ref100" /><ref name="ref200" /><ref name="ref7" />。
 == 作用機序  ==
-　転写制御因子がエンハンサーに結合すると、メディエーター(mediator)、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(histone acetyltransferase; HAT)、およびクロマチン再構成複合体(chromatin remodeling complex)が転写制御因子に結合する。
+　多くの場合、エンハンサーには複数個の転写活性化因子が結合する。プロモーターには[[基本転写因子]]（[[TFIID]]など）が結合し、[[wj:RNAポリメラーゼII|RNAポリメラーゼII]]とともに転写開始複合体が形成される。エンハンサーとプロモーターが離れていても（3Mbpの場合もある）、転写活性化因子と転写開始複合体の両者に[[wj:コアクチベーター|コアクチベーター]]と呼ばれる因子が相互作用することにより、DNAはループを形成しエンハンサーとプロモーターが接近すると考えられる<ref><pubmed>22855826</pubmed></ref><ref><pubmed>22169023</pubmed></ref>。この時、転写活性化因子とコアクチベーターは次々に転写開始複合体の形成を促進することにより、転写が盛んに起きると考えられている。しかし、ループ構造と転写促進には不明な点も多い。[[wj:細胞核|細胞核]]の中では、転写が活発な領域が存在し、ループ構造が転写の活発な領域への移動に関与するという可能性も示唆されている。
-　メディエーターは、約30のサブユニットからなるタンパク質複合体で、プロモーターに結合した転写基本因子(TFIID、TFIIA)とエンハンサーに結合した転写制御因子の双方に結合する。すると、転写基本因子、メディエーターならびにプロモーターにRNAポリメラーゼIIが結合できるようになり、転写が開始する<ref><pubmed>20940737</pubmed></ref><ref><pubmed>21330129</pubmed></ref><ref><pubmed>20720539</pubmed></ref>。
+　エンハンサーに結合した多くの転写活性化因子から成る構造体を、[[w:enhanceosome|enhanceosome]]と呼ぶこともある<ref><pubmed>18206362</pubmed></ref>。
-　一方、HATとクロマチン再構成複合体は、エンハンサーおよびプロモーター周辺のクロマチンの状態を変更する。HATのうち、CBPおよびp300は、エンハンサーおよびプロモーターにおけるコアヒストンのN末端をアセチル化する<ref><pubmed>21131905</pubmed></ref><ref><pubmed>19698979</pubmed></ref>。さらに、アセチル化されたヒストンは、クロマチン再構成複合体が結合する足場となることがある<ref><pubmed>10638745</pubmed></ref>。クロマチン再構成複合体は、ATP依存的にDNAからヌクレオソームを取り除く<ref><pubmed>20513433</pubmed></ref><ref><pubmed>10500090</pubmed></ref>。クロマチンの状態が変更されると、一般的に、転写基本因子とメディエーターならびにRNAポリメラーゼがプロモーター上で集合しやすくなり、転写が促進される。
+　コアクチベーターには、[[CBP]]や[[p300]]といった[[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|ヒストンアセチル基転移酵素]]（[[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|histone acetyltransferase]]; [[アセチル化#ヒストンアセチル基転移酵素|HAT]]）活性を持つものがあり、[[wj:ヒストン|ヒストン]]を[[アセチル化]]する<ref><pubmed>21131905</pubmed></ref><ref><pubmed>19698979</pubmed></ref>。アセチル化されたヒストンでは、DNAとの間の結合が弱まり、[[転写因子]]がDNAに結合しやすくなると考えられる。また、[[wj:クロマチン再構成複合体|クロマチン再構成複合体]]（[[w:chromatin remodeling complex|chromatin remodeling complex]]）は転写活性化因子に結合し、[[ATP]]依存的に[[wj:ヌクレオソーム|ヌクレオソーム]]の移動や解離を行う<ref><pubmed>20513433</pubmed></ref><ref><pubmed>10500090</pubmed></ref>。その結果、より多くの転写活性化因子がエンハンサーに結合することができるようになり、プロモーター上で転写開始複合体の形成が促進されると考えられる。
-　エンハンサーにおけるヒストンの状態は他の領域とは異なっており、転写制御に影響していると考えられている。ヒトのエンハンサーでは、ヒストンH3の4番目のリジンがメチル化され(H3K4me1/ H3K4me2)、27番目のリジンがアセチル化されていることが多い(H3K27ac)<ref><pubmed>17277777</pubmed></ref>。さらに、H3.3やH2A.Zと呼ばれる特別なヒストンを含むヌクレオソームが存在する<ref><pubmed>19633671</pubmed></ref>。これは通常のヌクレオソームより不安定で、転写制御因子がこのヌクレオソームに置き換わってDNAに結合しやすくなると考えられている。さらに、エンハンサーの活性状態によって、ヒストンの修飾が異なる例が報告されている。ヒトおよびマウスのES細胞では、活性化しているエンハンサーでは、ヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化されているが(H3K27ac)、不活化されているエンハンサーでは、メチル化されている(H3K27me3)ことが知られている<ref><pubmed>21160473</pubmed></ref>。
+　エンハンサー領域では、ヒストンの[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]が他と異なり、ヒストンH3の4番目の[[wj:リジン|リジン]]がモノ[[wj:メチル化|メチル化]]またはジメチル化される（ヒストンH3の4番目のリジンがモノメチル化やジメチル化されたものを、それぞれH3K4me1やH3K4me2と記述する）<ref><pubmed>17277777</pubmed></ref>。また、エンハンサー領域のヌクレオソームは、ヒストンH3のバリアントであるH3.3やヒストンH2のバリアントであるH2A.Zを含む<ref><pubmed>19633671</pubmed></ref>。H3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、通常のヌクレオソームより不安定なため、転写活性化因子がDNAと容易に相互作用できると考えられている。ヒストンH3.3やH2A.Zを含むヌクレオソームは、プロモーター領域にも存在するが、ヒストンH3の4番目のリジンはトリメチル化（H3K4me3）されている。さらに、エンハンサー領域におけるヒストンの修飾は、機能の有無で変化することも知られている。例えば、ヒト[[ES細胞]]では、エンハンサーが働いている時はヒストンH3の27番目のリジンがアセチル化（H3K27ac）されるが、機能していない時はメチル化（H3K27me3）される<ref><pubmed>21160473</pubmed></ref>。
-　最近になって、enhancer RNA (eRNA)とよばれるRNAがエンハンサーにおいて双方向に転写されて産生されることが見いだされた<ref><pubmed>20393465</pubmed></ref>。eRNAはタンパク質をコードせず、ポリアデニル化されない。エンハンサーが機能するときに産生されるが、エンハンサーの機能に関与しているかどうかは、まだよくわかっていない。一方、100塩基長以上の長さを持つノンコーディングRNA(lncRNA)が転写を調節する場合がある<ref><pubmed>20887892</pubmed></ref>。このlncRNAのほとんどは、一方向に転写されることにより産生され、ポリアデニル化される。このlncRNAをsiRNA法で阻害すると、近傍の遺伝子の転写が抑制される。lncRNA遺伝子をリポーター遺伝子と連結すると、lncRNA遺伝子の方向に関係なくリポーター遺伝子の転写が活性化される。lncRNAが転写を誘導する詳しいメカニズムはまだよくわかっていない。ENCODEプロジェクトによると、これまで「junk DNA」であると考えられていたヒトゲノムの領域から、9640のlncRNAが転写されることがわかった<ref><pubmed>22955616</pubmed></ref>。これらのlncRNAもまた、遺伝子の発現を制御している可能性がある。<br>
+　エンハンサーでは、[[エンハンサーRNA]]（[[eRNA]]）とよばれるRNAが双方向に転写されることもある<ref><pubmed>20393465</pubmed></ref>。eRNAはタンパク質をコードせず、[[ポリアデニル化]]されない。eRNA合成がエンハンサーの機能に必須な例として、転写活性化因子[[w:p53|p53]]が結合するエンハンサーがある<ref><pubmed>23273978</pubmed></ref>。しかし、全てのエンハンサーでeRNA合成が必要なのかはまだ不明である。一方、100塩基以上の長さを持ちポリアデニル化されるノンコーディングRNA（[[w:lncRNA|lncRNA]]）が転写を活性化する場合もある<ref><pubmed>20887892</pubmed></ref>。[[wj:ENCODEプロジェクト|ENCODEプロジェクト]]により、ヒトでは9640種のlncRNAが転写されることが明らかとなった<ref><pubmed>22955616</pubmed></ref>。
 == 神経系におけるエンハンサー  ==
-=== Nestinのエンハンサー  ===
+=== ''Nestin'' ===
+　[[中間径フィラメント]]の一つである[[Nestin]]は、[[神経幹細胞]]などで特異的に発現し、分化すると発現は消失する。''Nestin''遺伝子の第２イントロン内に神経幹細胞での発現を誘導するエンハンサーが存在する<ref><pubmed>8292356</pubmed></ref>。このエンハンサーには[[POU転写因子|POUファミリー]]および[[SOXファミリー]]の転写制御因子の結合する配列が存在し<ref name="ref22"><pubmed>15456859</pubmed></ref><ref><pubmed>9671582</pubmed></ref>、神経幹細胞で発現するPOUファミリーの[[Brn2]]とSOXファミリーの[[Sox2]]が、''Nestin''の発現を誘導すると考えられている<ref name="ref22" />。また、''Nestin''の発現は細胞周期の進行に伴い変動し、[[G2期]]から[[M期]]ではBrn2が[[リン酸化]]されてエンハンサーに結合できなくなり、''Nestin''の発現が減少すると考えられている<ref name="ref24"><pubmed>18349072</pubmed></ref>。
-　中間径フィラメントの一つである''Nestin''は、神経幹細胞で発現し、分化するとその発現は消失する。トランスジェニックマウスを用いた解析により、''Nestin''遺伝子の第２イントロン内に神経幹細胞特異的な発現を誘導するエンハンサーが存在することが明らかとなっている<ref><pubmed>8292356</pubmed></ref>。この第２イントロンには、POUファミリーおよびSOXファミリーの転写制御因子の結合する配列が存在する<ref name="ref22"><pubmed>15456859</pubmed></ref><ref><pubmed>9671582</pubmed></ref>。''Brn2''と''Sox2''は、それぞれPOUファミリーとSOXファミリーに属する転写制御因子であるが、神経幹細胞で発現し、第２イントロンの配列に結合して''Nestin''の発現を誘導する<ref name="ref22" />。さらにBrn2は、細胞周期のG2期からM期にリン酸化され、第2イントロンの配列に結合しにくくなるため、''Nestin''の発現が減少する<ref name="ref24"><pubmed>18349072</pubmed></ref>。G1期からS期ではBrn2が脱リン酸化され、第2イントロンの配列に結合して、''Nestin''の発現が増加する。このように、''Nestin''の発現は細胞周期の進行に伴い変動する。
+　Nestinは神経幹細胞のマーカーであり、[[蛍光タンパク質]]を''Nestin''のエンハンサーで発現させるトランスジェニックマウスなどを用い、神経幹細胞を効率よく分離することに利用される<ref name="ref24" /><ref><pubmed>11178865</pubmed></ref><ref><pubmed>20205849</pubmed></ref>。
-''　Nestin''は神経幹細胞のよいマーカーであり、そのエンハンサーは神経幹細胞において遺伝子を発現させるのによく用いられている。蛍光タンパク質の遺伝子を''Nestin''のエンハンサーによって発現させたトランスジェニックマウスが作成されており、このマウス由来の神経組織を用いて、セルソーターにより神経幹細胞を効率よく分離する技術が確立されている<ref name="ref24" /><ref><pubmed>11178865</pubmed></ref><ref><pubmed>20205849</pubmed></ref>。<br>
+=== ''Barh1'' (''Mbh1'') ===
-=== Mbh1のエンハンサー  ===
+　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]には、千種類以上の様々な個性を持つ神経細胞が存在する。[[プロニューラル因子]]と呼ばれる転写制御因子は神経細胞の分化を開始させるスイッチとして働くが<ref><pubmed>17898002</pubmed></ref>、直接に制御する遺伝子は長らく不明であった。プロニューラル因子の''[[Atoh1]]''（''[[Math1]]'', ''[[Mammalian atonal homolog 1]]''）は''[[Barh1]]''（''[[Mbh1]]'', ''[[Mammalian Bar-class homeobox 1]]''）を直接に活性化することが見出された<ref name="ref29"><pubmed>15788459</pubmed></ref>。''Barh1''（''Mbh1''）は[[脊髄]][[交連神経]]細胞や小脳顆粒細胞の前駆細胞で発現し、その運命を制御する<ref><pubmed>12657654</pubmed></ref><ref><pubmed>18723012</pubmed></ref><ref><pubmed>20599893</pubmed></ref>。''Barh1''（''Mbh1''）のエンハンサーは翻訳領域の3’側に存在し、Atoh1タンパク質が結合するE-boxと呼ばれるDNA配列が必須である<ref name="ref29" />。
-　動物では、千種類以上の様々な個性を持つ神経細胞が正しく分化し、それらが役割分担しながら情報処理を行っている。脊髄の交連神経細胞のアイデンティティーを決定する遺伝子として、転写制御因子''Mbh1''(''Mammalian Bar-class homeobox 1'')がある<ref><pubmed>9698441</pubmed></ref><ref><pubmed>12657654</pubmed></ref>。胎生期のマウス胚の脊髄背側における''Mbh1''の発現は、プロニューラル因子の一つである''Atoh1''(''Math1'')(''Mammalian atonal homolog 1'')と非常によく似ている<ref name="ref29"><pubmed>15788459</pubmed></ref>。プロニューラル因子と呼ばれる転写制御因子は、神経細胞の分化を開始させるスイッチとして働く<ref><pubmed>12094208</pubmed></ref>。トランスジェニックマウスを用いたエンハンサー解析ならびに免疫沈降法により、''Mbh1''遺伝子の3’側にエンハンサーが存在し、その中のE-box(CAGCTG)にAtoh1タンパク質が結合することが示された<ref name="ref29" />。E-boxをもつレポーター遺伝子と''Atoh1''を共にin vivo electroporation法によって脊髄に導入すると、レポーター遺伝子の転写が活性化したことから、Atoh1タンパク質はこのE-boxを介して''Mbh1''遺伝子の転写を直接活性化すると考えられる。''Mbh1''は、プロニューラル因子が直接制御する遺伝子として同定されている数少ないもののうちの一つである。<br>
+=== 終脳で機能するエンハンサー  ===
+　マウス胎児の[[終脳]]で発現する様々な遺伝子のエンハンサーが網羅的に調べられている<ref><pubmed>23375746</pubmed></ref>。p300の結合を指標にしたCHIP-Seq法により、4600箇所以上のDNA領域がエンハンサーの候補となり、145のエンハンサーが同定された。
 == 関連項目  ==
+*[[プロモーター]]
-転写制御因子<br>
+*[[エンハンサーRNA]]
+*[[転写制御因子]]
 == 参考文献  ==
 <references />