脳科学辞典

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塩素チャネル (ソースを閲覧)

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→‎細胞容積感受性塩素チャネル
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<div align="right"> 
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0077654 秋田 天平]、[http://researchmap.jp/read0096747 熊田 竜郎]、[http://researchmap.jp/atsuofukuda 福田 敦夫]</font><br>
''浜松医科大学 医学部''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年3月7日　原稿完成日：2013年4月5日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
</div>
英語名: chloride channel  
英語名: chloride channel  


同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル　  
同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル　  


　塩素チャネルとは、[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wikipedia:ja:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[wikipedia:I-|I<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wikipedia:ja:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[wikipedia:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[wikipedia:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[wikipedia:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）である。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネル異常による遺伝性疾患も数多く知られている。
{{box|text=
　塩素チャネルとは、[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wikipedia:ja:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[wikipedia:I-|I<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wikipedia:ja:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[wikipedia:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[wikipedia:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[wikipedia:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。
}}


== 種類  ==
== 種類  ==
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　哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。  
　哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。  


#ClC塩素チャネル  
#[[ClC塩素チャネル]]
#カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channel; CaCC)  
#[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)  
#細胞容積感受性塩素チャネル (volume-regulated chloride channel)  
#[[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC)  
#CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル  
#[[CFTR]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル  
#リガンド作動性塩素チャネル
#リガンド作動性塩素チャネル


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! scope="col" | 関連疾患
! scope="col" | 関連疾患
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|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 Clc-2]  
|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 ClC-2 (<i>CLCN2</i>)]  
| style="text-align: center;" | ～3  
| style="text-align: center;" | ～3  
| style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB,&nbsp;9-AC, DPC
| style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB,&nbsp;9-AC, DPC  
| style="text-align: center;" | n.d.
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| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 Clc-3]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 Clc-4]
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 ClC-3 (<i>CLCN3</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 ClC-4 (<i>CLCN4</i>)]
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | n.d.
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|-
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 Clc-6]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 Clc-7]
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 ClC-6 (<i>CLCN6</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 ClC-7 (<i>CLCN7</i>)]
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | n.d.  
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | 大理石骨病（ClC-7）
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| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B]
| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A (<i>ANO1</i>)]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B (<i>ANO2</i>)]
| style="text-align: center;" | ～8  
| style="text-align: center;" | ～8  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS,&nbsp;NPPB, DPC
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS,&nbsp;NPPB, DPC
| style="text-align: center;" | 消化管間質腫瘍（GIST; Ano1）
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|-
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2]  
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1 (<i>BEST1</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2 (<i>BEST2</i>)]  
| style="text-align: center;" | ～2  
| style="text-align: center;" | ～2  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB
| style="text-align: center;" | 卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）<br>常染色体優性硝子体網脈絡膜症
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|-
| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''|| VSOR
| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''||VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定）
| style="text-align: center;" | 50-80&nbsp;（脱分極時）<br>10-20&nbsp;（過分極時）  
| style="text-align: center;" | 50-80&nbsp;（脱分極時）<br>10-20&nbsp;（過分極時）  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB
| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB
| style="text-align: center;" | 脳血管障害
|-
|-
| scope="row" | マキシアニオンチャネル  
| scope="row" | マキシアニオンチャネル （遺伝子未同定）
| style="text-align: center;" | 300-400  
| style="text-align: center;" | 300-400  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB,&nbsp;アラキドン酸
| style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB,&nbsp;アラキドン酸
| style="text-align: center;" | 脳血管障害
|-
|-
| '''CFTR塩素チャネル''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR]  
| '''CFTR塩素チャネル''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR (<i>CFTR</i>)]  
| style="text-align: center;" | 6-10  
| style="text-align: center;" | 6-10  
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>  
| style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172,&nbsp;グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB||嚢胞線維症
| style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172,&nbsp;グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB
| style="text-align: center;" | 嚢胞性線維症
|}
|}
遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク
遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク
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== ClC塩素チャネル  ==
== ClC塩素チャネル  ==
 
{{Pfam_box
| Symbol = Voltage_CLC
| Name =
| image =1ots opm.gif
| width =250
| caption =''E. coli''由来ClC塩素チャネルの構造
| Pfam= PF00654
| InterPro= IPR014743
| SMART=
| Prosite =
| SCOP = 1kpl
| TCDB =  1.A.11
| OPM family= 10
| OPM protein= 1ots
| CDD = cd00400
| PDB=
{{PDB3|1kpl}}C:88-438, {{PDB3|2fed}}A:88-438, {{PDB3|2fec}}B:88-438, {{PDB3|1kpk}}F:88-438, {{PDB3|2fee}}A:88-438, {{PDB3|2exy}}B:88-438, {{PDB3|1otu}}B:88-438, {{PDB3|1ots}}A:88-438, {{PDB3|1ott}}B:88-438, {{PDB3|2ez0}}B:88-438, {{PDB3|2exw}}B:88-438
}}
　塩素チャネルとして最初に[[wikipedia:ja:シビレエイ|シビレエイ]]（学名 [[wikipedia:Torpedo marmorata|''Torpedo marmorata'']]）の[[wikipedia:ja:発電器官|発電器官]]からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである<ref name="ref1"><pubmed>18307107</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2、-3、-4、-6、-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3、-4、-6、-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろ[[Cl-/H+-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体]]として機能すると考えられている。  
　塩素チャネルとして最初に[[wikipedia:ja:シビレエイ|シビレエイ]]（学名 [[wikipedia:Torpedo marmorata|''Torpedo marmorata'']]）の[[wikipedia:ja:発電器官|発電器官]]からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである<ref name="ref1"><pubmed>18307107</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2、-3、-4、-6、-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3、-4、-6、-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろ[[Cl-/H+-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体]]として機能すると考えられている。  


=== 構造  ===
=== 構造  ===
[[Image:ClC.JPG|thumb|right|350px|'''図1．ClCチャネル'''<br> 1つのサブユニットはA～Rの18のセグメントに分けられる。細胞質側にN末端とC末端があり、C末端側に2つのCBSドメインを持つ(<ref name=ref8><pubmed>19153558</pubmed></ref>より転載)。]]
[[Image:ClC.JPG|thumb|right|350px|'''図1．ClCチャネル'''<br> 1つのサブユニットはA～Rの18のセグメントに分けられる。細胞質側にN末端とC末端があり、C末端側に2つのCBSドメインを持つ(<ref name=ref8><pubmed>19153558</pubmed></ref>より転載)。]]


87行目: 120行目:
=== 発現  ===
=== 発現  ===


　ClC-2は神経系では広く神経、[[グリア]]ともに、また胎生期、生後ともに、その発現が認められる。ClC-3、-4、-6、-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（[[エンドソーム]]、[[リソソーム]]等）に分布している。
　ClC-2は神経系では広く神経、[[グリア]]ともに、また胎生期、生後ともに、その発現が認められる。ClC-3、-4、-6、-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（[[エンドソーム]]、[[リソソーム]]等、ClC-3は一部の[[シナプス小胞]]にも）に分布している。


=== 機能  ===
=== 機能  ===
95行目: 128行目:
　ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き[[wikipedia:ja:整流|整流]]性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い（&lt;10 mM）場合は、[[抑制性シナプス]]入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。
　ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き[[wikipedia:ja:整流|整流]]性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い（&lt;10 mM）場合は、[[抑制性シナプス]]入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。


　また、ClC-2 [[KOマウス]]では中枢神経系の白質変性（[[髄鞘]]内に多数の液胞形成）が起こることが報告されており、そのことから[[ClC-2チャネル]]が、他の[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]とともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。（なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（CLCN2）異常は[[特発性全般性てんかん]]の原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。）
　また、ClC-2 [[KOマウス]]では中枢神経系の白質変性（[[髄鞘]]内に多数の液胞形成）が起こることが報告されており、そのことから[[ClC-2チャネル]]が、他の[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]とともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。


==== ClC-3、-4、-6、-7 ====
==== ClC-3、-4、-6、-7 ====
103行目: 136行目:
　ClC-3と-4については、過剰発現により一部細胞膜に発現した際の電流が観測されており、急峻な外向き整流性（高い脱分極でのみ活性化）が確認されている。
　ClC-3と-4については、過剰発現により一部細胞膜に発現した際の電流が観測されており、急峻な外向き整流性（高い脱分極でのみ活性化）が確認されている。


　ClC-3 KOマウスでは[[網膜]]と[[海馬]]の変性、脱失、ClC-7 KOマウスでも網膜変性やリソソーム蓄積による神経変性が認められることが報告されているが、それぞれのClCの機能との連関は明らかになっていない。  
　ClC-3 KOマウスでは[[網膜]]と[[海馬]]の変性、脱失、ClC-7 KOマウスでも網膜変性やリソソーム蓄積による神経変性が認められることが報告されているが、それぞれのClCの機能との連関は明らかになっていない。
 
===疾患との関連===
 
　神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。<br>
　なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（<i>CLCN2</i>）異常は[[特発性全般てんかん]]の原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。


== カルシウム依存性塩素チャネル  ==
== カルシウム依存性塩素チャネル  ==
[[Image:CaCC.JPG|thumb|right|270px|'''図2．カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1(TMEM16A)チャネルの構造'''<br>細胞質側にN末端とC末端を持ち、8回膜貫通領域から成る構造が示唆されている。(<ref name=ref8 />より転載)。]]
[[Image:CaCC.JPG|thumb|right|270px|'''図2．カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1(TMEM16A)チャネルの構造'''<br>細胞質側にN末端とC末端を持ち、8回膜貫通領域から成る構造が示唆されている。(<ref name=ref8 />より転載)。]]


　細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む、様々な細胞種で確認されていた最も典型的なCaCCの主な責任分子が、近年[[Anoctamin]]/[[TMEM16]]ファミリーの[[Ano1]]/[[TMEM16A]]及び[[Ano2]]/[[TMEM16B]]であることが確定した<ref name="ref2"><pubmed>22090471</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>19827947</pubmed></ref>。また、[[卵黄状黄斑ジストロフィ]]（[[ベスト病]]）の原因遺伝子として主に[[網膜色素上皮]]に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている<ref name="ref4"><pubmed>18391176</pubmed></ref>。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていた[[CLCA]]及び[[TTYH]]ファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）  
　細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む、様々な細胞種で確認されていた最も典型的なカルシウム依存性塩素チャネル（CaCC）の主な責任分子が、近年[[Anoctamin]]/[[TMEM16]]ファミリーの[[Ano1]]/[[TMEM16A]]及び[[Ano2]]/[[TMEM16B]]であることが確定した<ref name="ref2"><pubmed>22090471</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>19827947</pubmed></ref>。また、[[卵黄状黄斑ジストロフィ]]（[[ベスト病]]）の原因遺伝子として主に[[網膜色素上皮]]に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている<ref name="ref4"><pubmed>18391176</pubmed></ref>。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていた[[CLCA]]及び[[TTYH]]ファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）  


=== 構造  ===
=== 構造  ===
135行目: 173行目:


　BestrophinチャネルはHCO<sub>3</sub><sup>–</sup>に対する透過性が高く、また[[L型電位依存性Ca2+チャネル|L型電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]との相互作用を介してCa<sup>2+</sup>流入量も変化させうることから、細胞内Ca<sup>2+</sup>動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。
　BestrophinチャネルはHCO<sub>3</sub><sup>–</sup>に対する透過性が高く、また[[L型電位依存性Ca2+チャネル|L型電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]との相互作用を介してCa<sup>2+</sup>流入量も変化させうることから、細胞内Ca<sup>2+</sup>動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。
===疾患との関連===
　Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/TMEM16AはCaCCの機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現していることが知られており、それはその腫瘍の起源とされる消化管運動のペースメーカー細胞（カハールの介在細胞、interstitial cell of Cajal; ICC）がAno1を豊富に発現していることを反映すると考えられている。<br>
　Best1については、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）や硝子体網脈絡膜症の発症と関わる変異体が100種類以上知られており、それらの変異体の多くでCaCC機能の減退が認められている。しかし、その減退と発症機序との関連には不明点や疑問点が多い。また、それらの変異体と神経・グリア機能の異常との関連等も未だ明らかになっていない。
　


== 細胞容積感受性塩素チャネル  ==
== 細胞容積感受性塩素チャネル  ==


　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものであるが、その分子実体はまだ解明されていない<ref name="ref5"><pubmed>19171657</pubmed></ref>。
　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものである。その分子実体は長らく解明されていなかったが<ref name="ref5"><pubmed>19171657</pubmed></ref>、近年ロイシンリッチリピート配列を持つLRRC8Aが不可欠な分子要素であることが報告された<ref><pubmed> 24725410 </pubmed></ref><ref><pubmed> 24790029 </pubmed></ref>。但し、LRRC8Aがポア構造を持つチャネル本体なのか、あるいはそれに付随する制御蛋白なのか否かについては、まだ解明されていない<ref name="refTO"><pubmed> 24937753 </pubmed></ref>。


　その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref name="ref6"><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。  
　その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref name="ref6"><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。  
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=== 構造 ===
=== 構造 ===


　細胞容積感受性塩素チャネルとして代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさの[[ポリエチレングリコール]]によるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている<ref name="ref6" /><ref name="ref9"><pubmed>15498575</pubmed></ref>。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルが[[ATP]]（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。  
　細胞容積感受性塩素チャネル（VRAC）として代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさの[[ポリエチレングリコール]]によるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている<ref name="ref6" /><ref name="ref9"><pubmed>15498575</pubmed></ref>。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルが[[ATP]]（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。  


=== 発現 ===
=== 発現 ===


　責任分子が未同定であるVSORやマキシアニオンチャネルについて、その発現をmRNAやタンパク質の検出により確認することは現時点では不能だが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される<ref name="ref5" />。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある<ref name="ref6" />。  
　近年不可欠な分子要素が同定されたばかりのVSORや、まだ責任分子が同定されていないマキシアニオンチャネルについて、それらのmRNA及びタンパク質の神経系での発現分布はまだ確認されていないが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある<ref name="ref6" />。  


=== 機能 ===
=== 機能 ===


　細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl<sup>–</sup>の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK<sup>+</sup>流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK<sup>+</sup>がCl<sup>–</sup>とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる。
　細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl<sup>–</sup>の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK<sup>+</sup>流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK<sup>+</sup>がCl<sup>–</sup>とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる<ref name="refTO" />。
 
　VSORは細胞膨張時のみならず、種々の[[受容体]]刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている<ref name="ref5" />。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し<ref name="ref18"><pubmed>21690189</pubmed></ref>、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている<ref name="refTO" />。
 
　また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" /><ref name="ref6" />。


　VSORは細胞膨張時のみならず、種々の[[受容体]]刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている<ref name="ref5" />。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し<ref name="ref18"><pubmed>21690189</pubmed></ref>、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている。
===疾患との関連===


　また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。  
　虚血性脳血管障害における過興奮性毒性（excitotoxicity）をもたらすグルタミン酸の大部分は、アストログリアからのVSORを介する放出によるものであることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。従って、脳浮腫軽減のための高浸透圧負荷は、VSOR活性化の抑制を通じて過興奮性毒性を軽減する意義もある。また、同障害時の細胞間ATPシグナリングにおいて、マキシアニオンチャネルはそのATPの放出経路の一端を担うことが示されている<ref name="ref6" />。<br>
　また、悪性腫瘍細胞は、その組織への浸潤の際に細胞容積がダイナミックに変化しており、VSORを始めとする細胞容積感受性塩素チャネルの活性化がその容積変化を駆動していることが、例えばグリオーマ細胞で示されている<ref name="ref19"><pubmed>11567057</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>22114291</pubmed></ref>。


== CFTR塩素チャネル  ==
== CFTR塩素チャネル  ==
{{Pfam_box
| Symbol = CFTR
| Name =
| image =Protein_CFTR_PDB_1xmi.png
| width =250
| caption =Structure of the CFTR protein. Based on [[w:PyMOL | PyMOL]] rendering of PDB [http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1xmi 1xmi].
| Pfam= PF14396
| SMART=
| Prosite =
| SCOP = 1xf9
| PDB=
{{PDB3| 1xf9}}
}}
　[[嚢胞性線維症]]（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。[[cAMP依存性リン酸化酵素]]（[[PKA]]）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである<ref name="ref7"><pubmed>18304008</pubmed></ref>。
　[[嚢胞性線維症]]（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。[[cAMP依存性リン酸化酵素]]（[[PKA]]）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである<ref name="ref7"><pubmed>18304008</pubmed></ref>。


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=== 機能  ===
=== 機能  ===


　嚢胞性線維症では神経系の異常はあまり目立たないか、副次的ないし非特異的と考えられる場合が多いこともあり、CFTRチャネルの神経系における機能や、チャネル異常により誘起されうる病態等については、未だよく分かっていない。
　上皮細胞におけるCFTRチャネルの主たる役割は、細胞外へのCl<sup>–</sup>流出を通じて細胞外への水の移動を促し、外分泌液量を確保することであるが、神経系におけるCFTRチャネルの機能は未だよく分かっていない。神経におけるチャネルの分布から、細胞内小胞構造内外のCl<sup>–</sup>や水の出入りを制御している可能性は考えられるが、未だ検討されていない。
 
===疾患との関連===
 
　嚢胞性線維症では神経系の異常はあまり目立たないか、副次的ないし非特異的と考えられる場合が多いこともあり、チャネル異常により誘起されうる神経系の病態についても未だよく知られていない。


== 関連項目  ==
== 関連項目  ==
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== 参考文献  ==
== 参考文献  ==


<references />  
<references />
 
 
（執筆者：秋田天平、熊田竜郎、福田敦夫　担当編集委員：林康紀）
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