「プロテアソーム」の版間の差分

　一般にエイジング（老化）と共にプロテアソームの機能が低下するとの報告は、数多くある<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[41]が、実際にはプロテアソームの機能評価は必ずしも容易でなく、それらの信憑性には疑義がもたれていた。というのは、多くの場合、蛍光合成基質を用いたペプチダーゼ活性を指標とした報告であるが、これらの実験値（活性測定値）が真にこの酵素の細胞内での機能レベルを正確に反映していることの保証はないからである。ところが最近、ハエを用いた遺伝学的スクリーンから老化に依存したニューロンのproteotoxity（異常タンパク質の蓄積による細胞障害）を抑圧する遺伝子としてプロテアソームのRPサブユニット（Rpn11）が分離され、26Sプロテアソームの障害を起因としたプロテアソーム活性の低下が明らかとなった<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[42]。この結果は、プロテアソームの機能破綻が寿命の短縮に寄与していることを直接的に示しており、エイジングにおけるプロテアソームの役割の重要性が具体的に示唆された。

　老化は、様々な神経変性疾患における最大のリスク要因として挙げられている。通常、活発に分裂している細胞のサイトゾルや核に蓄積した異常タンパク質（アンフォールド／ミスフォールドした変異タンパク質）は、細胞増殖によってクリアランス（浄化）できるが、非分裂細胞であるニューロンにおいては、それらを処理できないために、タンパク質の品質管理（不要タンパク質の処理）が細胞の生存に不可欠である<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[43, 44]。興味深いことにKopitoらは、細胞内に異常タンパク質を強制発現させると、26Sプロテアソームがそれらを処理できずに活性の急激な低下を引き起こし<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[45]、蓄積した異常タンパク質が凝集しアグレゾーム（様々な神経変性疾患・患者脳の残存ニューロンに同定されている封入体と類似の凝集構造体）を形成することを示した<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[46]。この結果は、プロテアソームの機能減弱と神経変性の関連性を強く示唆している。

　他方、McNaughtらはプロテアソーム阻害剤を直接マウスの小脳に注入してパーキンソン病（PD）と類似の症状を引き起こすことを報告し、プロテアソームの抑制とニューロン死の直接的な関係を示唆した<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[47]。この方法は“McNaughtの方法”として脚光を浴びたが、その後、複数のグループが追試実験を実施したが、成功と失敗が相半ばして再現性が保証されず、この手法に関して決定的な結論が得られていない<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[48]。しかしごく最近、生後間もないマウスへのプロテアソーム阻害剤の長期間・連続投与によって神経変性が誘導されることが報告され、脚光を浴びている<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[49]。一方、MayerらはプロテアソームRPを構成するATPaseサブユニットRpt2を脳において条件的にノックアウトすると、ユビキチン陽性のLewy body様の封入体が蓄積すると共に神経変性のトリガーを引くことが出来ることを報告した<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[50]。われわれも20Sプロテアソームの分子集合因子PAC1をマウス・中枢神経系で欠損させてニューロンのプロテアソームレベルを持続的に低下させると、小脳変性を誘発して神経変性疾患様の症状に陥ることを見出した（図6）。これらの結果は、プロテアソームが神経細胞の恒常性維持に必須であることを遺伝学的に証明したと考えられる<ref name=ref><pubmed></pubmed></ref>[21]。