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→S-パルミトイル化：可逆的脂質修飾
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== ''S''-パルミトイル化：可逆的脂質修飾 == | == ''S''-パルミトイル化：可逆的脂質修飾 == | ||
[[Image:Palmitoylation Figure1.png|thumb|300px|'''図1 構造''']] 翻訳後修飾の可逆的制御機構は細胞の秩序維持における不可欠なプロセスであり、[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化、[[アセチル化]]などが知られるが、[[脂質修飾]]の一つである''S''- | [[Image:Palmitoylation Figure1.png|thumb|300px|'''図1 構造''']] 翻訳後修飾の可逆的制御機構は細胞の秩序維持における不可欠なプロセスであり、[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化、[[アセチル化]]などが知られるが、[[脂質修飾]]の一つである''S''-パルミトイル化もその担い手である。 | ||
タンパク質の脂質修飾は、脂質付加による疎水性上昇効果から細胞質タンパク質の細胞膜への輸送、膜タンパク質の機能性膜ドメインへの側方輸送、タンパク質－脂質相互作用などにおいて重要な役割を果たす。脂質修飾は主に4つに分類され、1）脂肪酸[[wikipedia:ja:アシル化|アシル化]]、2）[[wikipedia:ja:プレニル化|プレニル化]]、3）[[wikipedia:ja: グリコシルホスファチジルイノシトール|グリコシルホスファチジルイノシトール]]（GPI）化、および4) [[wikipedia:ja:コレステロール|コレステロール]]化である。''S''-パルミトイル化は脂肪酸アシル化修飾の一つであり、''N''-[[ミリストイル化]]とともに最も主要な脂質修飾である<ref><pubmed>17892486</pubmed></ref>。''S''-パルミトイル化は可逆的な[[翻訳後修飾]]であるのに対し、''N''-ミリストイル化は不可逆的な共翻訳時修飾であり、両者は協調的に機能することが多い（詳しくはミリストイル化の項を参照されたい）。 | タンパク質の脂質修飾は、脂質付加による疎水性上昇効果から細胞質タンパク質の細胞膜への輸送、膜タンパク質の機能性膜ドメインへの側方輸送、タンパク質－脂質相互作用などにおいて重要な役割を果たす。脂質修飾は主に4つに分類され、1）脂肪酸[[wikipedia:ja:アシル化|アシル化]]、2）[[wikipedia:ja:プレニル化|プレニル化]]、3）[[wikipedia:ja: グリコシルホスファチジルイノシトール|グリコシルホスファチジルイノシトール]]（GPI）化、および4) [[wikipedia:ja:コレステロール|コレステロール]]化である。''S''-パルミトイル化は脂肪酸アシル化修飾の一つであり、''N''-[[ミリストイル化]]とともに最も主要な脂質修飾である<ref><pubmed>17892486</pubmed></ref>。''S''-パルミトイル化は可逆的な[[翻訳後修飾]]であるのに対し、''N''-ミリストイル化は不可逆的な共翻訳時修飾であり、両者は協調的に機能することが多い（詳しくはミリストイル化の項を参照されたい）。 | ||
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''S''-パルミトイル化脂質修飾は1970年代に[[wikipedia:Sindbis virus|シンドビスウイルス]]の[[wikipedia:ja:糖タンパク質|糖タンパク質]]と脂質の相互作用解析を目指した研究からその存在が明らかになった。[<sup>3</sup>H]-パルミチン酸で処理したシンドビスウイルスタンパク質は加熱変性処理を行っても両者の解離が見られず、パルミチン酸の[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]性修飾が示唆された。パルミチン酸付加物はチオエステル切断試薬である[[wikipedia:ja:ヒドロキシルアミン|ヒドロキシルアミン]](NH<sub>2</sub>OH)で解離することが分かり、システインのチオールを介したチオエステル結合であることが明らかになった<ref><pubmed>287008</pubmed></ref>。その後、ウイルスタンパク質に限らず[[Ras]]や[[三量体GTP結合タンパク質]]αサブユニット(Gα)、種々の膜タンパク質が''S''-パルミトイル化されることが報告された。パルミトイル化反応は可逆的であり、パルミトイル化と脱パルミトイル化のバランスにより、基質タンパク質のパルミトイル化レベルが規定される。このパルミトイルサイクルは、細胞においてはリン酸化などと同様に、外界刺激に反応して、動的に制御されることが知られている。たとえば、Gα<sub>s</sub>のパルミトイル化レベルは、共役する受容体の活性化により大きく変動する<ref><pubmed>7912657</pubmed></ref>。パルミトイルサイクルは外界刺激依存的にタンパク質の局在や機能を動的に制御する重要な修飾であることが予想される。 | ''S''-パルミトイル化脂質修飾は1970年代に[[wikipedia:Sindbis virus|シンドビスウイルス]]の[[wikipedia:ja:糖タンパク質|糖タンパク質]]と脂質の相互作用解析を目指した研究からその存在が明らかになった。[<sup>3</sup>H]-パルミチン酸で処理したシンドビスウイルスタンパク質は加熱変性処理を行っても両者の解離が見られず、パルミチン酸の[[wikipedia:ja:共有結合|共有結合]]性修飾が示唆された。パルミチン酸付加物はチオエステル切断試薬である[[wikipedia:ja:ヒドロキシルアミン|ヒドロキシルアミン]](NH<sub>2</sub>OH)で解離することが分かり、システインのチオールを介したチオエステル結合であることが明らかになった<ref><pubmed>287008</pubmed></ref>。その後、ウイルスタンパク質に限らず[[Ras]]や[[三量体GTP結合タンパク質]]αサブユニット(Gα)、種々の膜タンパク質が''S''-パルミトイル化されることが報告された。パルミトイル化反応は可逆的であり、パルミトイル化と脱パルミトイル化のバランスにより、基質タンパク質のパルミトイル化レベルが規定される。このパルミトイルサイクルは、細胞においてはリン酸化などと同様に、外界刺激に反応して、動的に制御されることが知られている。たとえば、Gα<sub>s</sub>のパルミトイル化レベルは、共役する受容体の活性化により大きく変動する<ref><pubmed>7912657</pubmed></ref>。パルミトイルサイクルは外界刺激依存的にタンパク質の局在や機能を動的に制御する重要な修飾であることが予想される。 | ||
しかしながら、2000年代前半まで責任酵素が同定されず、''S''-パルミトイル化は酵素非依存的な現象と捉える流れも存在した。パルミトイル化発見から30年近い年月が経ってようやく''S''- | しかしながら、2000年代前半まで責任酵素が同定されず、''S''-パルミトイル化は酵素非依存的な現象と捉える流れも存在した。パルミトイル化発見から30年近い年月が経ってようやく''S''-パルミトイルアシル転移酵素活性を担うDHHCファミリータンパク質が同定された<ref name=Lobo><pubmed>12193598</pubmed></ref><ref name=Amy><pubmed>12370247</pubmed></ref>。近年大規模な''S''-パルミトイル化タンパク質のスクリーニング法が確立され、著しい数のタンパク質がパルミトイル化されることが示された<ref name=Amy_Cell><pubmed>16751107</pubmed></ref><ref name=Rujun><pubmed>19092927</pubmed></ref>。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の発見を皮切りに、''S''-パルミトイルアシル転移酵素と基質のペアの同定が続々とおこなわれており<ref name=MasakiFukata_Neuron><pubmed>15603741</pubmed></ref><ref name=YukoFukata_methods><pubmed>17012030</pubmed></ref><ref name=YukoFukata_NatRevNeurosci><pubmed>20168314</pubmed></ref>、''S''-パルミトイル化が担う細胞レベルの挙動が徐々に輪郭を見せ始めている。 | ||
== ''S''-パルミトイル化タンパク質 == | == ''S''-パルミトイル化タンパク質 == | ||