「ドーパミン」の版間の差分

[[Image:DAfig2.jpg|frame|right|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']]

　L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAO_AとMAO_Bの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAO_Aが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAO_Bによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  

　中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部の隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。  

　小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa²⁺依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca²⁺を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name="ref8" />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

　細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na⁺、Cl^-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。  

　D₁、D₂、D₃、D₄、D₅のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD₁様受容体（D₁、D₅）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD₂様受容体（D₂、D₃、D₄）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。