脳科学辞典

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英語名：mood stabilizer
== 定義 ==
　気分安定薬（mood stabilizer）という用語の起源は、Cadeによる「mood normalizer（気分正常化薬）」にさかのぼることができるが<ref name=ref1>'''Goodwin FK, Jamison KKR'''<br>Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression.<br>''Oxford University Press;'' 2007. </ref>、現実的には、バルプロ酸の躁状態に対する適応が認められ、その販売促進の折に使われたことによって定着した面がある。
　気分安定薬に関する、コンセンサスの得られた定義は存在しない。もっとも厳しい定義は、「躁病エピソードとうつ病エピソードに対する急性期の効果と予防効果を持つ薬剤」というBauerとMitchnerの2×2の定義<ref name=ref2><pubmed>14702242</pubmed></ref>であるが、「双極性障害において予防効果がある薬」という、GoodwinとJamisonの定義<ref name=ref1 />の方が、より現実的であろう。
　リチウム（lithium）、ラモトリギン（lamotrigine）は、躁病エピソードとうつ病エピソードの両方に対する予防効果が認められているが、リチウムは躁病エピソードの予防効果が強く、ラモトリギンはうつ病エピソードの予防効果が強いという特徴がある。バルプロ酸（valproic acid）とカルバマゼピン（carbamazepine）の予防効果に関するエビデンスは十分ではない<ref name=ref3>'''加藤忠史、神庭重信、寺尾岳、山田和男'''<br>日本うつ病学会治療ガイドライン I 双極性障害 2012.</ref>。
　一方、非定型抗精神病薬のうち、オランザピン、クエチアピンについては、躁状態、うつ状態の両方に対する予防効果が示されており、アリピプラゾールについては、躁状態に対する予防効果が示されている<ref name=ref3 />。
　このように、予防効果のみを指標とした場合には、むしろ非定型抗精神病薬の効果の方が気分安定薬の基準を満たしているが、実際には、リチウム、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピンの4剤が気分安定薬と呼ばれることが多い。従って、「双極性障害に対する再発予防効果が（不十分なエビデンスであっても）示唆されている薬剤のうち、抗精神病薬でないもの」が気分安定薬と呼ばれているのが現状である。
　こうした用語の不確実さは、これらの薬剤の双極性障害に対する作用機序が解明されていないことに起因しており、将来的には、化学的薬理作用に基づいた分類へと収斂することが期待される。
== リチウム ==
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| drug_name        = Lithium
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| IUPAC_name        = Lithium(1+)
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| StdInChIKey = HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N
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}}
{{drugbox
|drug_name        =Lamotrigine
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| verifiedrevid = 420280917
| IUPAC_name = 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine
| image = Lamotrigine.svg
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<!--Clinical data-->
| tradename = Lamictal
| Drugs.com = {{drugs.com|monograph|lamotrigine}}
| MedlinePlus = a695007
| pregnancy_US = C
| legal_UK = POM
| legal_US = Rx-only
| routes_of_administration = Oral
<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = 98%
| protein_bound = 55%
| metabolism = [[Liver|Hepatic]] (mostly [[UGT1A4]]-mediated)
| elimination_half-life = 24–34 hours (healthy adults)
| excretion = [[Kidney|Renal]]
<!--Identifiers-->
| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}
| CAS_number_Ref = {{cascite|correct|??}}
| CAS_number = 84057-84-1
| ATC_prefix = N03
| ATC_suffix = AX09
| PubChem = 3878
| IUPHAR_ligand = 2622
| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|changed|drugbank}}
| DrugBank = DB00555
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| ChemSpiderID = 3741
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| UNII = U3H27498KS
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| KEGG = D00354
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| ChEBI = 6367
| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 741
<!--Chemical data-->
| C=9 | H=7 | Cl=2 | N=5
| molecular_weight = 256.091 g/mol
| smiles = Clc2c(Cl)c(c1nnc(nc1N)N)ccc2
| InChI = 1/C9H7Cl2N5/c10-5-3-1-2-4(6(5)11)7-8(12)14-9(13)16-15-7/h1-3H,(H4,12,13,14,16)
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| StdInChI = 1S/C9H7Cl2N5/c10-5-3-1-2-4(6(5)11)7-8(12)14-9(13)16-15-7/h1-3H,(H4,12,13,14,16)
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| StdInChIKey = PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N
}}
{{Drugbox
|drug_name=Sodium valproate
| verifiedrevid = 464404696
| IUPAC_name = sodium 2-propylpentanoate
| image = Sodium-valproate-2D-skeletal.png
| width = 220
<!--Clinical data-->
| tradename = 
| Drugs.com = {{drugs.com|monograph|valproate-sodium}}
| MedlinePlus = a682412
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| pregnancy_US = D
| legal_status = rx-only
| routes_of_administration = Oral, [[Intravenous|i.v.]]
<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = 
| protein_bound = 90–95%
| metabolism = 75% by [[Cytochrome P450|CYP]] enzymes
| elimination_half-life = 9–18 hours
| excretion = 20% excreted as [[glucuronidation|glucuronide]]
<!--Identifiers-->
| CASNo_Ref = {{cascite|correct|CAS}}
| CAS_number_Ref = {{cascite|correct|??}}
| CAS_number = 1069-66-5
| ATC_prefix = N03
| ATC_suffix = AG01
| PubChem = 14047
| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|drugbank}}
| DrugBank = 
| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 13428
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| KEGG = D00710
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| ChEBI = 9925
| ChEMBL_Ref = {{ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 433
<!--Chemical data-->
| C=8 | H=15 | Na=1 | O=2
| molecular_weight = 166.20 g/mol
| smiles = [Na+].[O-]C(=O)C(CCC)CCC
| InChI = 1/C8H16O2.Na/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;+1/p-1
| InChIKey = AEQFSUDEHCCHBT-REWHXWOFAT
| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChI = 1S/C8H16O2.Na/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10;/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10);/q;+1/p-1
| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M
}}
{{Drugbox
|drug_name=Carbamazepine
|verifiedrevid=451682337
|IUPAC_name=5''H''-dibenzo[''b'',''f'']azepine-5-carboxamide
|image=Carbamazepine Structural Formulae.png
|width=220
|image2=Carbamazepine 3D.png
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<!--Clinical data-->
|tradename=Tegretol
|Drugs.com={{drugs.com|monograph|carbamazepine}}
|MedlinePlus=a682237
|pregnancy_US=D
|legal_UK=POM
|legal_US=Rx-only
|routes_of_administration=Oral
<!--Pharmacokinetic data-->
|bioavailability=80%
|protein_bound=76%
|metabolism=[[Liver|Hepatic]]—by [[CYP3A4]], to active [[epoxide]] form (carbamazepine-10,11 epoxide)
|elimination_half-life=25–65 hours (after several doses 12–17 hours)
|excretion=2–3% excreted unchanged in urine
<!--Identifiers-->
|CASNo_Ref={{cascite|correct|CAS}}
|CAS_number_Ref={{cascite|correct|??}}
|CAS_number=298-46-4
|CAS_supplemental={{CAS|85756-57-6}}
|ATC_prefix=N03
|ATC_suffix=AF01
|ChEBI_Ref={{ebicite|correct|EBI}}
|ChEBI=3387
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|DrugBank_Ref={{drugbankcite|correct|drugbank}}
|DrugBank=DB00564
|ChemSpiderID_Ref={{chemspidercite|correct|chemspider}}
|ChemSpiderID=2457
|UNII_Ref={{fdacite|correct|FDA}}
|UNII=33CM23913M
|KEGG_Ref={{keggcite|correct|kegg}}
|KEGG=D00252
|ChEMBL_Ref={{ebicite|correct|EBI}}
|ChEMBL=108
<!--Chemical data-->
|C=15 |H=12 |N=2 |O=1
|molecular_weight=236.269&nbsp;g/mol
|smiles=c1ccc2c(c1)C=Cc3ccccc3N2C(=O)N
|InChI=1/C15H12N2O/c16-15(18)17-13-7-3-1-5-11(13)9-10-12-6-2-4-8-14(12)17/h1-10H,(H2,16,18)
|StdInChI_Ref={{stdinchicite|correct|chemspider}}
|StdInChI=1S/C15H12N2O/c16-15(18)17-13-7-3-1-5-11(13)9-10-12-6-2-4-8-14(12)17/h1-10H,(H2,16,18)
|StdInChIKey_Ref={{stdinchicite|correct|chemspider}}
|StdInChIKey=FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N}}
英語名：mood stabilizer　独：Phasenprophylaktikum、Stimmungsstabilisierer　仏：stabilisateur de l'humeur
　気分安定薬とは「[[躁病]]エピソードと[[うつ病]]エピソードに対する急性期の効果と予防効果を持つ薬剤」と定義される。リチウム（lithium）、ラモトリギン（lamotrigine）、バルプロ酸（valproic acid）とカルバマゼピン（carbamazepine）が含まれる。
== 定義 ==
　気分安定薬（mood stabilizer）という用語の起源は、Cadeによる「[[mood normalizer]]（[[気分正常化薬]]）」にさかのぼることができるが<ref name=ref1>'''Goodwin FK, Jamison KKR'''<br>Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression.<br>''Oxford University Press;'' 2007. </ref>、現実的には、バルプロ酸の躁状態に対する適応が認められ、その販売促進の折に使われたことによって定着した面がある。
　気分安定薬に関する、コンセンサスの得られた定義は存在しない。もっとも厳しい定義は、「躁病エピソードとうつ病エピソードに対する急性期の効果と予防効果を持つ薬剤」というBauerとMitchnerの2×2の定義<ref name=ref2><pubmed>14702242</pubmed></ref>であるが、「[[双極性障害]]において予防効果がある薬」という、GoodwinとJamisonの定義<ref name=ref1 />の方が、より現実的であろう。
　リチウム（lithium）、ラモトリギン（lamotrigine）は、躁病エピソードとうつ病エピソードの両方に対する予防効果が認められているが、リチウムは躁病エピソードの予防効果が強く、ラモトリギンはうつ病エピソードの予防効果が強いという特徴がある。バルプロ酸（valproic acid）とカルバマゼピン（carbamazepine）の予防効果に関するエビデンスは十分ではない<ref name=ref3>'''加藤忠史、神庭重信、寺尾岳、山田和男'''<br>日本うつ病学会治療ガイドライン I 双極性障害 2012.</ref>。
　一方、[[非定型抗精神病薬]]のうち、[[オランザピン]]、[[クエチアピン]]については、躁状態、うつ状態の両方に対する予防効果が示されており、[[アリピプラゾール]]については、躁状態に対する予防効果が示されている<ref name=ref3 />。
　このように、予防効果のみを指標とした場合には、むしろ非定型抗精神病薬の効果の方が気分安定薬の基準を満たしているが、実際には、リチウム、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピンの4剤が気分安定薬と呼ばれることが多い。従って、「双極性障害に対する再発予防効果が（不十分なエビデンスであっても）示唆されている薬剤のうち、[[抗精神病薬]]でないもの」が気分安定薬と呼ばれているのが現状である。
　こうした用語の不確実さは、これらの薬剤の双極性障害に対する作用機序が解明されていないことに起因しており、将来的には、化学的薬理作用に基づいた分類へと収斂することが期待される。
== リチウム ==
　日本では炭酸リチウムが用いられているが、海外ではクエン酸リチウム等、他の塩も用いられている。
　日本では炭酸リチウムが用いられているが、海外ではクエン酸リチウム等、他の塩も用いられている。


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　双極性障害の治療薬のうち、最初に発見されたものであるというだけでなく，精神科領域の薬物療法においても、最も歴史の古い薬である。
　双極性障害の治療薬のうち、最初に発見されたものであるというだけでなく，精神科領域の薬物療法においても、最も歴史の古い薬である。


　リチウムは、単純な陽イオンであり、ほぼ100％吸収され、代謝を受けずに、ほとんどが腎から排泄される。副作用としては、手指振戦、口渇、多飲、多尿、吐気、下痢などがある。また、甲状腺機能低下症も見られる。白血球増多も見られるが、問題となることは少ない。長期のリチウム治療により、腎障害を来すことがある。
　リチウムは、単純な陽イオンであり、ほぼ100％吸収され、代謝を受けずに、ほとんどが[[wikipedia:ja:腎臓|腎]]から排泄される。副作用としては、[[手指振戦]]、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]、[[wikipedia:ja:多飲|多飲]]、[[wikipedia:ja:多尿|多尿]]、[[wikipedia:ja:吐気|吐気]]、[[wikipedia:ja:下痢|下痢]]などがある。また、[[wikipedia:ja:甲状腺機能低下症|甲状腺機能低下症]]も見られる。[[wikipedia:ja:白血球|白血球]]増多も見られるが、問題となることは少ない。長期のリチウム治療により、腎障害を来すことがある。


　リチウムは有効量と中毒量が近いため、その臨床使用においては、定期的な血中濃度測定が必要である。また、心血管系の催奇形性があるため，妊娠中の使用は禁忌とされている。リチウム中毒では、嘔吐、多尿、振戦に加え、小脳失調、構音障害、筋力低下、筋の刺激性亢進、けいれん、意識障害などの中枢神経症状や、血圧低下、急性腎不全、肺水腫、心伝導障害などが現れる。中毒は、脱水状態、他の薬剤との併用（抗炎症薬や利尿薬の併用）、加齢による腎機能低下、自殺目的の服用などに伴って出現することが多い。中毒発生時には、輸液、人工透析などの対症療法、保存的治療を行う。
　リチウムは有効量と中毒量が近いため、その臨床使用においては、定期的な血中濃度測定が必要である。また、[[wikipedia:ja:心血管|心血管]]系の[[wikipedia:ja:催奇形|催奇形]]性があるため，[[wikipedia:ja:妊娠|妊娠]]中の使用は禁忌とされている。リチウム中毒では、嘔吐、多尿、[[振戦]]に加え、[[小脳失調]]、[[構音障害]]、[[筋力低下]]、筋の刺激性亢進、[[けいれん]]、[[意識障害]]などの中枢神経症状や、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]血圧低下、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]急性腎不全、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]肺水腫、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]心伝導障害などが現れる。中毒は、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]脱水状態、他の薬剤との併用（[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]抗炎症薬や[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]利尿薬の併用）、加齢による[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]腎機能低下、自殺目的の服用などに伴って出現することが多い。中毒発生時には、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]輸液、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]人工透析などの[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]対症療法、[[wikipedia:ja:口渇|口渇]]保存的治療を行う。


　治療中の血中濃度（服薬前の最低値）は、およそ0.4～1.2mM程度である。
　治療中の血中濃度（服薬前の最低値）は、およそ0.4～1.2mM程度である。


　リチウムは単純な1価の陽イオンであるゆえに，その多様な薬理作用のうちどれが治療効果と関係しているのか諸説があるが、直接的には、Mg2＋と拮抗する作用を介していると考えられる<ref name=ref4><pubmed>958476</pubmed></ref>。多くの酵素がMg2+を要求するが、リチウムの標的酵素としては、イノシトールモノフォスファターゼ(IMPase)<ref name=ref5><pubmed>6253491</pubmed></ref>とGSK-3β<ref name=ref6><pubmed>8710892</pubmed></ref>が最も有力である。
　リチウムは単純な1価の陽イオンであるゆえに，その多様な薬理作用のうちどれが治療効果と関係しているのか諸説があるが、直接的には、Mg<sup>2+</sup>と拮抗する作用を介していると考えられる<ref name=ref4><pubmed>958476</pubmed></ref>。多くの酵素がMg<sup>2+</sup>を要求するが、リチウムの標的酵素としては、[[イノシトールモノホスファターゼ]] ([[IMPase]])<ref name=ref5><pubmed>6253491</pubmed></ref>と[[GSK-3β]]<ref name=ref6><pubmed>8710892</pubmed></ref>が最も有力である。


　IMPaseの阻害は、基質であるinositol-1-phosphateの蓄積と、inositolの欠乏を招き、その結果phosphatidyl-inositolを細胞内で枯渇させる<ref name=ref7><pubmed>2553271</pubmed></ref>。
　IMPaseの阻害は、基質である[[イノシトール-1-リン酸]]の蓄積と、[[イノシトール]]の欠乏を招き、その結果[[ホスファチジルイノシトール]]を細胞内で枯渇させる<ref name=ref7><pubmed>2553271</pubmed></ref>。


　GSK-3βは、細胞死、あるいは細胞増殖に関わるPI3K (phosphatidylinositol-3 kinase) -Akt-GSK3β-Wnt/β-catenin系における役割、Reverb-α→Clock／BmaL1を介したサーカディアンリズム制御系、タウのリン酸化、などにおける役割が注目されている<ref name=ref8><pubmed>15136794</pubmed></ref>。
　GSK-3βは、[[細胞死]]、あるいは[[細胞増殖]]に関わる[[PI3K]] ([[ホスファチジルイノシトール-3 キナーゼ]]) -[[Akt]]-GSK3β-[[Wnt]]/[[β-カテニン]]系における役割、[[Reverb-α]]→[[Clock]]／[[BmaL1]]を介した[[サーカディアンリズム]]制御系、[[タウ]]の[[リン酸化]]、などにおける役割が注目されている<ref name=ref8><pubmed>15136794</pubmed></ref>。


　その他、リチウムには多くの神経細胞に対する作用が報告されており、成長円錐の拡大作用<ref name=ref9><pubmed>12015604</pubmed></ref>、神経新生の促進<ref name=ref10><pubmed>10987856</pubmed></ref>、神経細胞保護作用<ref name=ref11><pubmed>16179524</pubmed></ref>、BDNF増加<ref name=ref12><pubmed>17925795</pubmed></ref>、小胞体ストレスに対する作用などがあるものの、これらもIMPase 阻害作用やGSK-3β阻害作用を介すると推測されている。
　その他、リチウムには多くの神経細胞に対する作用が報告されており、[[成長円錐]]の拡大作用<ref name=ref9><pubmed>12015604</pubmed></ref>、[[神経新生]]の促進<ref name=ref10><pubmed>10987856</pubmed></ref>、神経細胞保護作用<ref name=ref11><pubmed>16179524</pubmed></ref>、[[脳由来神経栄養因子]][[BDNF]]増加<ref name=ref12><pubmed>17925795</pubmed></ref>、[[小胞体ストレス]]に対する作用などがあるものの、これらもIMPase 阻害作用やGSK-3β阻害作用を介すると推測されている。


　しかしながら、リチウムのどの作用が本質かということについて、一致した見解には至っていない。GSK-3β阻害薬やIMPase阻害薬の双極性障害への臨床応用を目指した開発は、今のところ成功していない。その一因は、双極性障害に対する予防効果を検定できる動物モデルが存在しないことにある。
　しかしながら、リチウムのどの作用が本質かということについて、一致した見解には至っていない。GSK-3β阻害薬やIMPase阻害薬の双極性障害への臨床応用を目指した開発は、今のところ成功していない。その一因は、双極性障害に対する予防効果を検定できる動物モデルが存在しないことにある。
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　作用機序としては，電位依存性Na＋チャンネルの阻害作用、アデノシン受容体への作用などが知られている<ref name=ref14 />。
　作用機序としては，電位依存性Na＋チャンネルの阻害作用、アデノシン受容体への作用などが知られている<ref name=ref14 />。
==関連項目==
*[[双極性障害]]
*[[うつ病]]
*[[抗うつ薬]]


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
「https://bsd.neuroinf.jp/wiki/特別:携帯機器差分/20100」から取得