「グリア細胞」の版間の差分

　しかし、それに対して、日本の解剖学者、藤田晢也が[³H]-[[wj:チミジン|チミジン]]・[[wj:オートラジオグラフィー|オートラジオグラフィー]]法を用いて、初期[[神経管]]における分裂細胞の動態を解析することによって、それまで海綿芽細胞または[[放射状グリア]] (radial glia)と呼ばれていた細胞が、すべて胚芽細胞であり、その核の周囲部が分裂サイクルに同期して[[エレベータ運動]]を生ずることを発見した<ref><pubmed>13825588</pubmed></ref>。すなわち、この時期の神経管には均質な細胞しか存在せず、この細胞は神経およびグリア細胞の発生の基盤になるものであり、[[マトリックス細胞]](matrix cell)と呼ばれるべきものである。藤田はこのマトリックス細胞が不均一分裂し、マトリックスス細胞と神経幹細胞が生ずることを明らかにしたのだ<ref><pubmed>14184856</pubmed></ref>。発生の初期の段階で、マトリックス細胞はこの分裂周期を繰り返すことによって、次々に神経幹細胞を造り出し、それらがニューロンに[[分化]]する。十分な量のニューロンができると、やがて、マトリクス細胞は[[脳室上衣グリア幹細胞]] (ependymoglioblast)にスイッチし、そこからグリア幹細胞が造られるようになることを証明した<ref name=ref14304273><pubmed>14304273</pubmed></ref>（図1）。アストロサイトもオリゴデンドロサイトもこのようにして造り出されることが明らかにされている。当然のことながら、藤田学説は猛烈な反対を受ける。そして、1970年のアメリカの神経発生学者達によって「神経系の細胞発生における命名法の改変に関する委員会」（ボールダー委員会）によって、藤田説は否定された。しかし、現在は遺伝子発現の解析などで藤田説が正しいことが認められている。それにもかかわらず、ボールダー委員会の決議が撤回されたとは聞いていない。

20世紀末まではもっぱら、ニューロンの支持細胞としての機能のみが注目されていたアストロサイトであるが、実は1980年代後半にはこの細胞に[[グルタミン酸受容体]]、[[GABA受容体]]、[[セロトニン受容体]]、[[ノルアドレナリン受容体]]など様々な[[神経伝達物質受容体]]が発現していることがすでに報告されている。この頃から、分子生物学的に神経伝達物質受容体の存在を実証する方法が確立され、アストロサイトには[[Gタンパク質共役型受容体]]が分布していることが明らかにされてきていたのだ。現在では[[プリン受容体]]、[[アセチルコリン受容体]]、[[ヒスタミン受容体]]、[[ドーパミン受容体]]の発現も確認されている。もちろん、すべてのアストロサイトに発現しているのではない。しかし、主要な神経伝達物質のほとんどがアストロサイトに発現する可能性がある<ref><pubmed>3117429</pubmed></ref>。

　名前はアストログリアに比べて突起が少ないことに基づいている（図8）。日本語では「[[希突起神経膠細胞]]」と訳されている。この細胞は前述のようにカハールの弟子である、[[wj:リオ・オルテガ|リオ・オルテガ]]によって発見された（1928）、オルテガはこれらの細胞を第三の脳細胞として発表する。実は彼が第三の脳細胞と分類した中には後述のミクログリア(microglia)も含まれていたのだ。この発表は師であるカハールには受け入れられず、リオ・オルテガは破門の憂き目にあう。

　音楽家やスポーツ選手など通常の人より訓練を積んだヒトとの脳を[[核磁気共鳴画像]]（[[MRI]]）で解析する試みが盛んに行われている。訓練や学習による脳の発達の手がかりを得ようとするものである<ref><pubmed>21403182</pubmed></ref>。これらの研究対象は当初、神経細胞やそのシナプス層、すなわち灰白質に置かれていた。しかし、その途上で、驚くべきことに白質、すなわち神経線維の集まりの部分に明らかな発達があることが見出されたのだ。場合によっては灰白質よりも明瞭な差があることが発見されたのだ<ref><pubmed>16282593</pubmed></ref>。最初の発見は音楽家の脳の[[脳梁]]の拡大であった。脳梁は有髄線維の束である。学習や訓練がその厚みが増すという事実は何を意味しているのだろうか。神経線維の数が増えている可能性もあるが、それより、一本一本の神経線維の太さが増している可能性が高いと考えられている。とは言え、神経軸索そのもののサイズが太くなるとは考えらにくい。とすると、軸索を覆う髄鞘部分が増大する。すなわち、神経軸索を包む髄鞘の巻数が増えたと考えるのが妥当だ。巻数が増えて、絶縁の程度が高くなると、伝導速度が増す可能性は高い。実際に最近ではMRIで水分子の[[wj:拡散|拡散]]運動を画像化し、その拡散の方向依存性が解析されている。ミエリン化が進むと神経線維に沿った水の拡散の方向性（部分異方性：fractional anisotropy:FA）が高まることが明らかにされ、これを指標として、髄鞘形成のダイナミズムが詳しく調べられている。その結果、[[wj:ジャグリング|ジャグリング]]の練習、試験勉強、楽器の訓練などによってその能力が高められと、脳梁ばかりではなく[[大脳皮質]]や[[海馬]]の白質のミエリン化が促進されていることが明らかにされた<ref><pubmed>19820707</pubmed></ref>。これは可塑性が決してシナプスだけの現象ではないことを意味し、これまでに積み上げられてきた可塑性のメカニズムに関する理解を根本から変える必要を迫る事実である。

　上述のようにオリゴデンドロサイトは単に神経線維の上に巻き付いているだけはなく、神経の活動に応じて積極的にそのミエリン髄鞘を発達させるらしい。そのメカニズムが末梢有髄神経で示されている。末梢神経軸索に発生する活動電位が髄鞘を作るシュワン細胞(Schwann cells)の増殖や分化に影響を及ぼすというのだ。すなわち、神経軸索の活動がATPを介してシュワン細胞のP₂受容体を活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、その結果、シュワン細胞のCa²⁺レベルが上昇する。細胞内で上昇したCa²⁺が軸索における未熟なシュワン細胞を髄鞘形成に導くというものである。この反応はさらに隣接するシュワン細胞に伝達されて、軸索全体にその効果が及ぶという。<ref><pubmed>10731149</pubmed></ref>。

　ミクログリア(microglia)の名称は、この細胞より先に同定されたアストロサイトや、ほぼ同時に発見されたオリゴデンドロサイトに類似の細胞でありながらサイズが小さいことから単純に命名されたものと思われる。見かけの形態の特徴は小さいことと、突起が少ないことであるが、リオ-オルテガは発見の早い段階にこの細胞にはさらに重要な形態変化があることを発見している。正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺を活発に動き回るようになるのだ（図13）。

　ところが、その救助がすでに間に合わない状態である場合にミクログリアはアメーバ状に形を変えて、その場に移動する。そして、損傷を受けた細胞を貪食する。この時、貪食する必要のある死んだ細胞を見つけ出しているのだ。これが成り立つためには、死にかかった細胞から出される信号を認知する必要がある。実はミクログリアにはもう一つプリン受容体、[[P2Y6]]が存在している。この受容体は不思議なことに、ATPやADPには反応しないのだ。発見以後しばらくはその役目が不明であったが、やがて、P2Y6を活性化するのは[[ウリジン二リン酸]]（[[UDP]]）であることが明らかにされた<ref><pubmed>19262132</pubmed></ref>。

　UDPはやたらに細胞外に遊離される分子ではない。死にかかった細胞からごく少量遊離されるだけである。P2Y6受容体がUDPで刺激されると、ミクログリアのアメーバ運動が活性化され貪食機能が活性化される。こうして、貪食能が高まったミクログリアが周辺に分布する細胞のすべてを貪食するのはない。もう一つ条件がある。死んで細胞膜が壊れた時に、提示される膜成分のリン脂質の成分である[[ホスファチジルセリン]]である。これを提示していることを認識して、その細胞のみを貪食するのだ。このホスファチジルセリンは「私を食べて信号、Eat me signal」なのである<ref><pubmed>3464483</pubmed></ref>（図15）。ミクログリアは単なる破壊者でも、無差別な掃除係でもない。非常に高度な認識機能を備えた、環境整備係として機能していることがわかる。

　ミクログリアが高度な仕組みを持つ環境整備係であることはそれだけでもこの細胞が脳内で重要な要素であることを物語っている。しかし、最近は神経回路の保守点検にも関わっている可能性が示唆されている。これも蛍光タンパク質発現させたミクログリアの形態の二光子励起顕微鏡を用いた長時間ライブイメージングによって明らかにされている。先に述べたように静止状態のミクログリア（ラミファイド型）は静止状態とはいいながら、沢山の突起をゆらゆらと動かせている。この突起の動きには生理学的目的があるようで、正常なシナプスには1時間に1回、一回あたり5分間ほど接触することが観察されている。一方、使われないシナプスにはこのような繊細な管理を行われていないのだ<ref><pubmed>19339593</pubmed></ref>。接触時にミクログリアとシナプスの間でどのような情報交換が行われているかは不明だが、ミクログリアの神経回路形成への重要性を示唆する重要な事実である。

　ミクログリアがシナプス回路の維持再編に積極的に働いていることの証拠はまだある。視覚回路の中継核である[[外側膝状体]]で活発に行われている左右の視覚路の選択の過程である。未熟な視覚回路では左右両側の[[視神経節細胞]]からの入力を受けているが、それが発達に応じて主に同側からの入力が除去されて行く。この過程でミクログリアの得意技とも言うべき、不要物処理機能が発揮されるのだ<ref><pubmed>22632727</pubmed></ref>。

　この部位で生ずる神経因性疼痛の発症メカニズムは次のような仕組みによることが明らかにされている（図16B）。知覚神経の末梢部に激しい損傷があると、知覚ニューロンの入力部位である脊髄後角周辺に多数のミクログリアが集まる。このミクログリアは上述のように[[brain derived neurotrophic factor]]（[[BDNF]]）を遊離する。おそらく、損傷を受けた知覚回路の修復のためと考えられる。しかし、このBDNFが二次知覚神経細胞において細胞内のClイオンとKイオンの量をコントロールするための[[Clイオン/Kイオン交換ポンプ]]を止めてしまうのだ。結果として、二次知覚ニューロン内のClイオン量が異常に増え、Kイオンが減少した状態が作られる。この状態では痛覚や触覚などの入力を側抑制するために遊離されたGABAによって、Clイオンチャンネルが開口すると、細胞外へのClイオンの流出、すなわち脱分極を生じさせることになる。痛みや高まった触感覚を和らげる仕組みが逆に促進してしまうことになるのだ<ref><pubmed>12917686</pubmed></ref>。この状態はミクログリアの活動が続く間は回復することはない。従って、ちょっとした痛みや触覚が異常に強く入力されてしまうのである。触覚も過剰になると痛みと感ずるというやっかいな疾患である。原因が解明されたことによって神経因性疼痛の有効な治療法も開発されてきている。