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 ===老化===
+　エイジング（老化）と共にプロテアソームの機能が低下するとの報告は、数多くある<ref name=ref41><pubmed>21587205</pubmed></ref>が、実際にはプロテアソームの機能評価は必ずしも容易でなく、それらの信憑性には疑義がもたれていた。多くの場合、蛍光合成基質を用いた[[wj:ペプチダーゼ|ペプチダーゼ]]活性を指標とした報告であるが、これらの実験値が真にこの酵素の細胞内での機能レベルを正確に反映していることの保証はないからである。ところが最近、[[ショウジョウバエ|ハエ]]を用いた遺伝学的スクリーンから老化に依存したニューロンのproteotoxity（異常タンパク質の蓄積による細胞障害）を抑圧する遺伝子としてプロテアソームのRPサブユニット（Rpn11）が分離され、26Sプロテアソームの障害を起因としたプロテアソーム活性の低下が明らかとなった<ref name=ref42><pubmed>19075009</pubmed></ref>。この結果は、プロテアソームの機能破綻が寿命の短縮に寄与していることを直接的に示しており、エイジングにおけるプロテアソームの役割の重要性が具体的に示唆された。
+===神経変性疾患===
 [[image:プロテオソーム7.jpg|thumb|350px|'''図7．プロテアソーム分子集合因子PAC1の中枢神経系特異的欠損マウス'''<br>20Sプロテアソーム（&alpha;リング）の形成に必須な分子集合因子PAC1（図4参照）の条件的ノックアウトマウスをNestin-Creトランスジェニックマウス を交配させたマウスの生後3週間後の表現系と行動 <ref name=ref21 />。]]
 [[image:プロテオソーム8.jpg|thumb|350px|'''図8．PINK1/Parkin依存的な“ミトコンドリア品質管理”仮説のモデル図'''<br>詳細は本文参照。]]
-　エイジング（老化）と共にプロテアソームの機能が低下するとの報告は、数多くある<ref name=ref41><pubmed>21587205</pubmed></ref>が、実際にはプロテアソームの機能評価は必ずしも容易でなく、それらの信憑性には疑義がもたれていた。多くの場合、蛍光合成基質を用いた[[wj:ペプチダーゼ|ペプチダーゼ]]活性を指標とした報告であるが、これらの実験値が真にこの酵素の細胞内での機能レベルを正確に反映していることの保証はないからである。ところが最近、[[ショウジョウバエ|ハエ]]を用いた遺伝学的スクリーンから老化に依存したニューロンのproteotoxity（異常タンパク質の蓄積による細胞障害）を抑圧する遺伝子としてプロテアソームのRPサブユニット（Rpn11）が分離され、26Sプロテアソームの障害を起因としたプロテアソーム活性の低下が明らかとなった<ref name=ref42><pubmed>19075009</pubmed></ref>。この結果は、プロテアソームの機能破綻が寿命の短縮に寄与していることを直接的に示しており、エイジングにおけるプロテアソームの役割の重要性が具体的に示唆された。
-===神経変性疾患===
 ====プロテアソームと神経凝集体====
 :通常、活発に分裂している細胞の[[wj:細胞質|細胞質]]や[[wj:核|核]]に蓄積した異常タンパク質（アンフォールド／ミスフォールドした変異タンパク質）は、[[細胞増殖]]によってクリアランス（浄化）できるが、非分裂細胞であるニューロンにおいては、それらを処理できないために、タンパク質の品質管理（不要タンパク質の処理）が細胞の生存に不可欠である<ref name=ref43><pubmed>17051204</pubmed></ref> <ref name=ref44><pubmed>14685250</pubmed></ref>。Kopitoらは、細胞内に異常タンパク質を強制発現させると、プロテアソームがそれらを処理できずに活性の低下を引き起こし<ref name=ref45><pubmed>11375494</pubmed></ref>、蓄積した異常タンパク質が凝集し[[アグレゾーム]]（様々な神経変性疾患・患者脳の残存ニューロンに同定されている[[封入体]]と類似の凝集構造体）を形成することを示した<ref name=ref46><pubmed>11121744</pubmed></ref>。この結果は、プロテアソームの機能減弱と神経変性の関連性を示唆している。
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 :しかし最近、生後間もないマウスへのプロテアソーム阻害剤の長期間・連続投与によって神経変性が誘導されることが報告された<ref name=ref49><pubmed>22174927</pubmed></ref>。また、プロテアソームRPを構成するATPaseサブユニットRpt2を脳特異的にノックアウトすると、ユビキチン陽性の[[Lewy体]]様の封入体が蓄積すると共に神経変性が誘導される<ref name=ref50><pubmed>18701681</pubmed></ref>。他方、Rpt3を運動ニューロン特異的にノックアウトすると、TAR DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43), fused in sarcoma (FUS), ubiquilin 2, and optineurinなどの筋萎縮性側索硬化症（ALS）の神経変原因遺伝子産物が細胞内分布異常あるいは過剰蓄積して ALS様の症状を呈した[58] 。われわれも20Sプロテアソームの分子集合因子PAC1をマウス[[中枢神経系]]で欠損させてニューロンのプロテアソームレベルを持続的に低下させると、小脳変性を誘発して神経変性疾患様の症状に陥ることを見出した（図7）。これらの結果により、プロテアソームが神経細胞の恒常性維持に必須であることを遺伝学的に証明した<ref name=ref21 />。
-====家族性パーキンソン病とパーキン====
+====家族性パーキンソン病とPINK1・パーキン系====
 :ユビキチン系E3リガーゼをコードしている[[パーキン]]が常染色体劣性若年性パーキンソン病の原因遺伝子であることが同定<ref name=ref53><pubmed>9560156</pubmed></ref><ref name=ref54><pubmed>10888878</pubmed></ref>され、UPSの破綻と神経変性疾患の関係が注目された。即ち、パーキンの標的分子が[[ドーパミン]]ニューロンに蓄積し、細胞死を誘導すると考えられた。