「プロテアソーム」の版間の差分

''東京都医学総合研究所 蛋白質代謝研究室''<br>

　ユビキチンは76個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、進化的保存性が高くそのアミノ酸配列は全ての真核生物でほとんど同じである。1980年頃までに彼らは、ユビキチンが[[ユビキチン活性化酵素|活性化酵素]]（E1：2種ヒト遺伝子にコード）・[[ユビキチン結合酵素|結合酵素]]（E2：約20種）・[[ユビキチンリガーゼ|リガーゼ]]（E3：約600種）から構成された複合酵素系（ユビキチンシステム）によって標的タンパク質に[[wj:共有結合|共有結合]]（ユビキチンのC末端の[[wj:カルボキシル基|カルボキシル基]]とタンパク質中の[[wj:リジン|リジン]]残基の&epsilon;-アミノ基が縮合した[[wj:イソペプチド結合|イソペプチド結合]]）する[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]分子であることを明らかにした（図1）<ref name=ref3><pubmed>1323239</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>9759494</pubmed></ref>。このE1の作用には[[wj:ATP|ATP]]の[[wj:加水分解|加水分解]]が必要である。そしてタンパク質に結合したユビキチン内の（主として48番目の）リジン残基と新しいユビキチン分子内のC末端の[[wj:グリシン|グリシン]]の間でイソペプチド結合ができ、さらにユビキチン分子間での縮合反応を繰り返すことによって、多数のユビキチン分子が鎖状に伸長した[[ポリユビキチン鎖]]が形成される。

　1983年、われわれはエネルギーを必要とするユビキチン化反応のステップに加えて、ユビキチン化タンパク質の分解にATPのエネルギーが必要であることを見出し、“エネルギー依存性タンパク質分解機構の2段階説”を発表した<ref name=ref6><pubmed>6304111</pubmed></ref>。後に、このATP要求性のタンパク質分解反応を触媒する酵素が、真核生物のATP依存性プロテアーゼであることが判明し、1988年、プロテアソーム（プロテアーゼ活性を有した巨大粒子〜some）と命名した。

　ユビキチン-プロテアソーム系をコードする遺伝子の数は、ゲノム総遺伝子数の3〜5 %を占めると推定されており、[[細胞周期]]・[[wj:DNA修復|DNA修復]]・アポトーシス・シグナル伝達・シナプス可塑性・[[転写]]制御・[[代謝]]調節・[[免疫応答]]・タンパク質の品質管理・[[ストレス応答]]・[[wj:感染|感染]]応答など、迅速に、順序よく、一過的にかつ一方向に決定する手段としての役割を担っている<ref name=ref26><pubmed>21860393</pubmed></ref>。これらの生理作用は、細胞内における標的タンパク質の量の厳密な制御を反映しており、とくにユビキチンシステムの多様性に負うところが大きい。一方、プロテアソームは分解系としての役割以外に、前駆体タンパク質のプロセシングによる活性型への転換（例えば、NF-&kappa;Bの成熟プロセス）やその生成ペプチドを抗原エピトープとして利用するなどポジティブな生命応答に貢献していることも知られている。

　外界の刺激などに適応したシナプス（あるいは神経）の可塑性（信号伝達能力や形態の変化）は、脳の発生過程、老化や障害からの回復、あるいは記憶や学習などの高次の神経機能の基盤となっている。このシナプス可塑性においてタンパク質合成が重要であることは、以前から明確になっていたが、ニューロンにおけるタンパク質品質管理の研究が進展し、最近ではUPSによる選択的なタンパク質分解の重要性を示唆する報告が相次いでいる<ref name=ref40><pubmed>20717144</pubmed></ref> <ref name=ref41><pubmed>20566674</pubmed></ref>。UPSはシナプス可塑性の関与する神経伝達物質受容体、タンパク質キナーゼ、転写因子など様々なシナプスに存在するタンパク質を厳格に調節しているほか、海馬にける長期増強（LTP : long-term potentiation）などニューロンの局部での役割も注目されている<ref name=ref42><pubmed>17046687</pubmed></ref>。またこれらの破綻による疾病も急増している<ref name=ref43><pubmed>21220096</pubmed></ref>。さらにごく最近、長期記憶（LTM：long-term memory）におけるUPSの役割が注目されている<ref name=ref44><pubmed>23623827</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>22351058</pubmed></ref>。

:しかし最近、生後間もないマウスへのプロテアソーム阻害剤の長期間・連続投与によって神経変性が誘導されることが報告された<ref name=ref56><pubmed>22174927</pubmed></ref>。また、プロテアソームRPを構成するATPaseサブユニットRpt2を脳特異的にノックアウトすると、ユビキチン陽性の[[Lewy体]]様の封入体が蓄積すると共に神経変性が誘導される<ref name=ref57><pubmed>18701681</pubmed></ref>。他方、Rpt3を運動ニューロン特異的にノックアウトすると、TAR DNA-binding protein 43 kDa (TDP-43), fused in sarcoma (FUS), ubiquilin 2, and optineurinなどの筋萎縮性側索硬化症（ALS）の神経変原因遺伝子産物が細胞内分布異常あるいは過剰蓄積して ALS様の症状を呈した<ref name=ref58><pubmed>23095749</pubmed></ref>。われわれも20Sプロテアソームの分子集合因子PAC1をマウス[[中枢神経系]]で欠損させてニューロンのプロテアソームレベルを持続的に低下させると、小脳変性を誘発して神経変性疾患様の症状に陥ることを見出した（図7）。これらの結果により、プロテアソームが神経細胞の恒常性維持に必須であることが遺伝学的に証明された<ref name=ref15 />。

:この機構としてYouleらやわれわれは若年性に発症する常染色体劣性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物であるセリン／スレオニン型タンパク質リン酸化酵素[[PINK1]]と パーキンとの関連に着目した。<ref name=ref61><pubmed>19029340</pubmed></ref> <ref name=ref62><pubmed>20404107</pubmed></ref>。