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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0160429/?lang=japanese 田中 啓二]、[ | <font size="+1">[http://researchmap.jp/read0160429/?lang=japanese 田中 啓二]、[https://researchmap.jp/myportal_saeki-ys/ 佐伯 泰]</font><br> | ||
''東京都医学総合研究所 | ''東京都医学総合研究所 蛋白質代謝研究室''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2013年3月14日 原稿完成日：2014年3月6日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi/?lang=japanese 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi/?lang=japanese 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所）<br> | ||
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タンパク質は、細胞内で絶えず合成と分解を繰り返しており、動的なリサイクル（[[wj:新陳代謝|新陳代謝]]）システムを構成している。特にタンパク質分解は多様な生体反応を不可逆的に制御する方法として発生や[[分化]]など様々な生命現象に不可欠な役割を果たしている。また細胞内に生じた不良品の積極的な除去に深く関与しているほか、良品であっても不要な（細胞活動に支障をきたす）場合、あるいは緊急時の栄養素の確保のために、積極的に動員される。このようにタンパク質は細胞内でリサイクルし, 動的平衡を保つことによって身体の中を浄化（不要品のクリアランス）して新鮮さを保ち、健康を維持している。 | タンパク質は、細胞内で絶えず合成と分解を繰り返しており、動的なリサイクル（[[wj:新陳代謝|新陳代謝]]）システムを構成している。特にタンパク質分解は多様な生体反応を不可逆的に制御する方法として発生や[[分化]]など様々な生命現象に不可欠な役割を果たしている。また細胞内に生じた不良品の積極的な除去に深く関与しているほか、良品であっても不要な（細胞活動に支障をきたす）場合、あるいは緊急時の栄養素の確保のために、積極的に動員される。このようにタンパク質は細胞内でリサイクルし, 動的平衡を保つことによって身体の中を浄化（不要品のクリアランス）して新鮮さを保ち、健康を維持している。 | ||
真核生物の細胞内には進化的に保存された二つのタンパク質分解系、ユビキチン・プロテアソームシステム（UPS）とオートファジー・リソソームシステムが存在しているが、このうちUPSは選択的タンパク質を担う中心的な酵素系で、プロテアソームは、[[ユビキチン]]化されたタンパク質を選択的に分解する細胞内装置である。 | |||
=== ユビキチンシステム=== | === ユビキチンシステム=== | ||
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1977年、米国ハーバード大学の[[wikipedia:Alfred Goldberg|Goldberg]]のグループは[[wj:網状赤血球|網状赤血球]]の抽出液がエネルギー依存性のタンパク質分解活性を示すことを見いだした<ref name=ref2><pubmed>264694</pubmed></ref>。その後間もなく、イスラエルの[[wj:アブラム・ハーシュコ|Hershko]]と[[wj:アーロン・チカノーバー|Ciechanover]]は、米国のRoseと共に、熱安定性の小さなタンパク質である[[ユビキチン]]がその主役であることを見出した。 | 1977年、米国ハーバード大学の[[wikipedia:Alfred Goldberg|Goldberg]]のグループは[[wj:網状赤血球|網状赤血球]]の抽出液がエネルギー依存性のタンパク質分解活性を示すことを見いだした<ref name=ref2><pubmed>264694</pubmed></ref>。その後間もなく、イスラエルの[[wj:アブラム・ハーシュコ|Hershko]]と[[wj:アーロン・チカノーバー|Ciechanover]]は、米国のRoseと共に、熱安定性の小さなタンパク質である[[ユビキチン]]がその主役であることを見出した。 | ||
ユビキチンは76個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、進化的保存性が高くそのアミノ酸配列は全ての真核生物でほとんど同じである。1980年頃までに彼らは、ユビキチンが[[ユビキチン活性化酵素|活性化酵素]]（E1：2種の[[ヒト]] | ユビキチンは76個のアミノ酸からなる小さなタンパク質であり、進化的保存性が高くそのアミノ酸配列は全ての真核生物でほとんど同じである。1980年頃までに彼らは、ユビキチンが[[ユビキチン活性化酵素|活性化酵素]]（E1：2種の[[ヒト]]遺伝子にコードされる）・[[ユビキチン結合酵素|結合酵素]]（E2：約20種）・[[ユビキチンリガーゼ|リガーゼ]]（E3：約600種）から構成された複合酵素系（ユビキチンシステム）によって標的タンパク質に[[wj:共有結合|共有結合]]（ユビキチンのC末端の[[wj:カルボキシル基|カルボキシル基]]とタンパク質中の[[wj:リジン|リジン]]残基のε-アミノ基が縮合した[[wj:イソペプチド結合|イソペプチド結合]]）する[[wj:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]分子であることを明らかにした（図1）<ref name=ref3><pubmed>1323239</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>9759494</pubmed></ref>。このE1の作用には[[wj:ATP|ATP]]の[[wj:加水分解|加水分解]]が必要である。そしてタンパク質に結合したユビキチン内の（主として48番目の）リジン残基と新しいユビキチン分子内のC末端の[[wj:グリシン|グリシン]]の間でイソペプチド結合ができ、さらにユビキチン分子間での縮合反応を繰り返すことによって、多数のユビキチン分子が鎖状に伸長した[[ポリユビキチン鎖]]が形成される。 | ||
Hershkoら及びVarshavskyらは生じたポリユビキチン鎖が基質タンパク質を分解装置に輸送するためのシグナル（目印）として機能するという“ユビキチンシグナル”仮説を提唱した<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref5><pubmed>11017125</pubmed></ref> | Hershkoら及びVarshavskyらは生じたポリユビキチン鎖が基質タンパク質を分解装置に輸送するためのシグナル（目印）として機能するという“ユビキチンシグナル”仮説を提唱した<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref5><pubmed>11017125</pubmed></ref>。この仮説は、ポリユビキチン鎖の形成が（全体の反応としては）分解シグナルの提示反応であるが、実際に起きている化学反応は（イソ）ペプチド結合の形成（タンパク質合成と類似の反応）であり、エネルギー要求性を合理的に説明できた。興味深いことに細胞内には、ユビキチン化の逆反応を触媒する[[脱ユビキチン酵素]]（deubiquitylating enzyme：DUB）あるいはubiquitin specific protease（USP）が存在し、それらは生物種を問わず大きな遺伝子ファミリー（約80種）を形成している。多数のDUBが存在することは、ユビキチン化による翻訳後修飾が可逆的かつ多面的であることを示唆している。2004年、ユビキチンシステムの発見者たち3名は、[[wj:ノーベル化学賞|ノーベル化学賞]]を受賞した。 | ||
ユビキチンは二つの異なったタイプの遺伝子にコードされている。一つは、ユビキチンとリボソームタンパク質の融合遺伝子であり、もう一つは数個〜10数個のユビキチンがタンデムに連なったポリユビキチン遺伝子である。これらの融合タンパク質からユビキチンを切り出す際にも、上述のDUBが使用される。ポリユビキチン遺伝子は、1回の転写・翻訳で多数のユビキチンを合成することができる点で秀逸であり、かつ[[熱ショック応答遺伝子]]でもあることから、細胞は環境[[ストレス]]に曝されたとき、必要とするユビキチンを迅速に大量生成することができるよう合理的に設計されている。このことは、細胞内のユビキチンレベルが外環境の変化に応答して厳格に制御されていることを示唆している。実際、ユビキチンの量は、多くても少なくても細胞は異常になり、常に適切に保たれる必要がある。 | ユビキチンは二つの異なったタイプの遺伝子にコードされている。一つは、ユビキチンとリボソームタンパク質の融合遺伝子であり、もう一つは数個〜10数個のユビキチンがタンデムに連なったポリユビキチン遺伝子である。これらの融合タンパク質からユビキチンを切り出す際にも、上述のDUBが使用される。ポリユビキチン遺伝子は、1回の転写・翻訳で多数のユビキチンを合成することができる点で秀逸であり、かつ[[熱ショックタンパク質|熱ショック応答遺伝子]]でもあることから、細胞は環境[[ストレス]]に曝されたとき、必要とするユビキチンを迅速に大量生成することができるよう合理的に設計されている。このことは、細胞内のユビキチンレベルが外環境の変化に応答して厳格に制御されていることを示唆している。実際、ユビキチンの量は、多くても少なくても細胞は異常になり、常に適切に保たれる必要がある。 | ||
===プロテアソームの発見=== | ===プロテアソームの発見=== | ||
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====PA700==== | ====PA700==== | ||
PA700は体表的な調節粒子である。Lid（蓋部）とbase（基底部）から構成されており，lid複合体とbase複合体は、各々10個と9個のサブユニットから構成されている。二つの[[ユビキチンリセプター]]Rpn10とRpn13は分子表面の離れた位置に存在してユビキチン化タンパク質を捕捉している<ref name=ref7 />。調節粒子にはポリユビキチン鎖を根本から切断して解離するRpn11と、それ以外に末端からユビキチンを1個ずつ解離させる酵素USP14（[[wj:酵母|酵母]]のUbp6）とUch37（酵母には存在しない）の3つの脱ユビキチン酵素が存在する。 | |||
[[低温電子顕微鏡]]よる解析からlidサブユニット群の位置情報が明らかにされている<ref name=ref8 />。またbaseは6種のAAA型[[wj:ATPase|ATPase]]サブユニット（Rpt1〜Rpt6）を含んでおり、この冠（Crown）型構造のATPaseリングは，触媒粒子のαリングと結合してその中央部のゲートを開き，基質タンパク質の通過を可能にさせる機能を有している他、ATPの加水分解エネルギーを利用してタンパク質の3次元構造を破壊（アンフォールディング）し，変性した基質がαリングを通ってβリングの内部に到達できるようにするアンチシャペロン作用を持っている<ref name=ref16><pubmed>19489727</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>17889660</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>21335235</pubmed></ref>（図4）。 | |||
====PA28==== | ====PA28==== | ||
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===RP assembling chaperones=== | ===RP assembling chaperones=== | ||
19S RPのbaseを構成するATPase | 19S RPのbaseを構成するATPase リングの分子集合に関与するシャペロン分子である。これらは、それぞれ当初プロテアソームと一時的に結合するタンパク質（[[proteasome-interacting proteins]]、 PIPs：数十個存在）として同定されていた分子群、即ち[[Nas2]]/[[p27]]、[[Nas6]]/[[gankyrin]] ([[p28]])、[[Rpn14]]/[[PAAF1]]、[[Hsm3]]/[[S5b]]（出芽酵母／ヒト）であった<ref name=ref9 />が最近、[[RP assembling chaperone]]s (RAC) 1-4と呼ばれている<ref name=ref23 />。 | ||
===UBP6/USP14=== | ===UBP6/USP14=== | ||
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ユビキチン-プロテアソーム系をコードする遺伝子の数は、ゲノム総遺伝子数の3〜5 %を占めると推定されており、細胞周期・[[wj:DNA修復|DNA修復]]・アポトーシス・シグナル伝達・[[シナプス]]可塑性・転写制御・[[代謝]]調節・[[免疫応答]]・タンパク質の品質管理・[[ストレス応答]]・[[wj:感染|感染]]応答など、迅速に、順序よく、一過的にかつ一方向に決定する手段としての役割を担っている<ref name=ref26><pubmed>21860393</pubmed></ref>。これらの生理作用は、細胞内における標的タンパク質の量の厳密な制御を反映しており、とくにユビキチンシステムの多様性に負うところが大きい。一方、プロテアソームは分解系としての役割以外に、前駆体タンパク質のプロセシングによる活性型への転換（例えば、[[NF-κB]]の成熟プロセス）やその生成ペプチドを[[wj:抗原エピトープ|抗原エピトープ]]として利用するなどポジティブな生命応答に貢献していることも知られている。 | ユビキチン-プロテアソーム系をコードする遺伝子の数は、ゲノム総遺伝子数の3〜5 %を占めると推定されており、細胞周期・[[wj:DNA修復|DNA修復]]・アポトーシス・シグナル伝達・[[シナプス]]可塑性・転写制御・[[代謝]]調節・[[免疫応答]]・タンパク質の品質管理・[[ストレス応答]]・[[wj:感染|感染]]応答など、迅速に、順序よく、一過的にかつ一方向に決定する手段としての役割を担っている<ref name=ref26><pubmed>21860393</pubmed></ref>。これらの生理作用は、細胞内における標的タンパク質の量の厳密な制御を反映しており、とくにユビキチンシステムの多様性に負うところが大きい。一方、プロテアソームは分解系としての役割以外に、前駆体タンパク質のプロセシングによる活性型への転換（例えば、[[NF-κB]]の成熟プロセス）やその生成ペプチドを[[wj:抗原エピトープ|抗原エピトープ]]として利用するなどポジティブな生命応答に貢献していることも知られている。 | ||
=== | ===免疫系=== | ||
====免疫プロテアソーム==== | ====免疫プロテアソーム==== | ||
適応（獲得）免疫の中心的なテーマである自己と非自己の識別（細胞性免疫応答）において必須な役割を果たすために、プロテアソームのアイソフォーム（[[免疫型プロテアソーム]]）（図5）が存在する<ref name=ref12 /> <ref name=ref27><pubmed>19935803</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>9700509</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>12078479</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed>21387144</pubmed></ref>。免疫型プロテアソームの遺伝子は、進化的には適応免疫と同時期に誕生した<ref name=ref28 /> <ref name=ref31><pubmed>21748441</pubmed></ref>。 | |||
[[wj:主要組織適合性遺伝子複合体|主要組織適合性遺伝子複合体]] (major histocompatibility antigen comple; MHC)を獲得した[[wj:有顎脊椎動物|有顎脊椎動物]]では、プロテアソームはMHCクラスI結合ペプチド産生の必須酵素でもあり、[[wj:CD8|CD8]]<sup>+</sup>T細胞を介した細胞性免疫応答に不可欠な役割を果たしている。[[wj:ウイルス|ウイルス]]や[[wj:ガン抗原|ガン抗原]]等の内在性抗原のプロセシング酵素として専門的に作用する酵素が存在する。これは標準/構成型プロテアソーム（standard/constitutive proteasome）と区別して、“免疫プロテアソーム（immunoproteasome）”と呼ばれる<ref name=ref32><pubmed>8066462</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>8666937</pubmed></ref> <ref name=ref34><pubmed>7964165</pubmed></ref>。この亜型酵素は[[wj:インターフェロンγ|インターフェロンγ]]（IFNγ）などの[[サイトカイン]]により強く誘導される3種の新しいβ型触媒サブユニット（β1i, β2i, β5i）が優先的分子集合機構によって分子内置換した酵素である（図6中モデル）。 | [[wj:主要組織適合性遺伝子複合体|主要組織適合性遺伝子複合体]] (major histocompatibility antigen comple; MHC)を獲得した[[wj:有顎脊椎動物|有顎脊椎動物]]では、プロテアソームはMHCクラスI結合ペプチド産生の必須酵素でもあり、[[wj:CD8|CD8]]<sup>+</sup>T細胞を介した細胞性免疫応答に不可欠な役割を果たしている。[[wj:ウイルス|ウイルス]]や[[wj:ガン抗原|ガン抗原]]等の内在性抗原のプロセシング酵素として専門的に作用する酵素が存在する。これは標準/構成型プロテアソーム（standard/constitutive proteasome）と区別して、“免疫プロテアソーム（immunoproteasome）”と呼ばれる<ref name=ref32><pubmed>8066462</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>8666937</pubmed></ref> <ref name=ref34><pubmed>7964165</pubmed></ref>。この亜型酵素は[[wj:インターフェロンγ|インターフェロンγ]]（IFNγ）などの[[サイトカイン]]により強く誘導される3種の新しいβ型触媒サブユニット（β1i, β2i, β5i）が優先的分子集合機構によって分子内置換した酵素である（図6中モデル）。 | ||
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====プロテアソームと神経凝集体==== | ====プロテアソームと神経凝集体==== | ||
通常、活発に分裂している細胞の[[wj:細胞質|細胞質]]や[[wj:核|核]]に蓄積した異常タンパク質（アンフォールド／ミスフォールドした変異タンパク質）は、[[細胞増殖]]によってクリアランス（浄化）できるが、非分裂細胞であるニューロンにおいては、それらを処理できないために、タンパク質の品質管理（不要タンパク質の処理）が細胞の生存に不可欠である<ref name=ref48><pubmed>17051204</pubmed></ref> <ref name=ref49><pubmed>14685250</pubmed></ref>。Kopitoらは、細胞内に異常タンパク質を強制発現させると、プロテアソームがそれらを処理できずに活性の低下を引き起こし<ref name=ref50><pubmed>11375494</pubmed></ref>、蓄積した異常タンパク質が凝集し[[アグレゾーム]]（様々な神経変性疾患・患者脳の残存ニューロンに同定されている[[封入体]]と類似の凝集構造体）を形成することを示した<ref name=ref51><pubmed>11121744</pubmed></ref>。この結果は、プロテアソームの機能減弱と神経変性の関連性を示唆している。 | |||
多くの神経変性疾患に観察される封入体が抗ユビキチン抗体で染色されること<ref name=ref52><pubmed>3029875</pubmed></ref>から、UPSの破綻が神経変性疾患の発症原因であると考えられた<ref name=ref53><pubmed>9881849</pubmed></ref>。McNaughtらはプロテアソーム阻害剤を直接[[マウス]][[小脳]]に注入して[[パーキンソン病]]と類似の症状を引き起こすことを報告し、プロテアソームの抑制とニューロン死の直接的な関係を示唆した<ref name=ref54><pubmed>15480836</pubmed></ref>が、再現性が乏しく、決定的な結論が得られていなかった<ref name=ref55><pubmed>20061621</pubmed></ref>。 | 多くの神経変性疾患に観察される封入体が抗ユビキチン抗体で染色されること<ref name=ref52><pubmed>3029875</pubmed></ref>から、UPSの破綻が神経変性疾患の発症原因であると考えられた<ref name=ref53><pubmed>9881849</pubmed></ref>。McNaughtらはプロテアソーム阻害剤を直接[[マウス]][[小脳]]に注入して[[パーキンソン病]]と類似の症状を引き起こすことを報告し、プロテアソームの抑制とニューロン死の直接的な関係を示唆した<ref name=ref54><pubmed>15480836</pubmed></ref>が、再現性が乏しく、決定的な結論が得られていなかった<ref name=ref55><pubmed>20061621</pubmed></ref>。 | ||
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==阻害剤・活性化剤== | ==阻害剤・活性化剤== | ||
天然の阻害剤として[[ラクタシスチン]]や[[エポキソミシン]]が知られている。 | |||
プロテアソーム阻害剤である[[wj:PS-341|PS-341]]（別名[[wj:ボルテゾミブ|ボルテゾミブ]]、商品名[[wj:ベルケイド|ベルケイド]]）<ref name=ref75><pubmed>15122206</pubmed></ref> <ref name=ref76><pubmed>23148232</pubmed></ref>が[[wj:多発性骨髄腫|多発性骨髄腫]]細胞のアポトーシス誘導を示すことが報告され、2003年再発・難治性骨髄腫を対象疾患として臨床応用されている。さらに副作用の少ない多くのプロテアソーム阻害剤の開発が進められており、既存の[[wj:抗ガン剤|抗ガン剤]]との併用を視野に固形ガンを含め臨床治験が進行中である<ref name=ref77><pubmed>23393020</pubmed></ref>。 | プロテアソーム阻害剤である[[wj:PS-341|PS-341]]（別名[[wj:ボルテゾミブ|ボルテゾミブ]]、商品名[[wj:ベルケイド|ベルケイド]]）<ref name=ref75><pubmed>15122206</pubmed></ref> <ref name=ref76><pubmed>23148232</pubmed></ref>が[[wj:多発性骨髄腫|多発性骨髄腫]]細胞のアポトーシス誘導を示すことが報告され、2003年再発・難治性骨髄腫を対象疾患として臨床応用されている。さらに副作用の少ない多くのプロテアソーム阻害剤の開発が進められており、既存の[[wj:抗ガン剤|抗ガン剤]]との併用を視野に固形ガンを含め臨床治験が進行中である<ref name=ref77><pubmed>23393020</pubmed></ref>。 | ||