「Forkhead box protein P2」の版間の差分

　1900年に、3世代のメンバー約半数に重篤な発話障害または言語障害がある家系（KE家）が報告された（Hurst et al., 1990）。詳細な遺伝学的解析から、KE家の発話・言語障害の原因となる遺伝子座（SPCH1）が第7染色体長腕上の7q31という領域にあることが同定された（Fisher et al., 1998）。さらに、KE家とは血縁関係になく、KE家と類似の発話・言語機能障害を持つC.S.氏の遺伝子を解析することにより、発話・言語機能障害の原因となる遺伝子領域が絞りこまれ、発話・言語障害の原因遺伝子としてFOXP2が同定された（Lai et al., 2000; 2001）。ヒトFOXP2の相同遺伝子Foxp2は[[サル]]、[[マウス]]、キンカチョウ等他の動物において同定されている（Takahashi et al., 2008; Ferland et al., 2003; Teramitsu et al.,2004）。

　FOXP2/Foxp2遺伝子はForkheadドメインというDNA結合領域を持つ転写制御因子をコードしている（Lai et al., 2001; Shu et al., 2001; Stroud et al., 2006）。KE家の遺伝子変異はFOXP2配列の553番目の塩基が[[アルギニン]]からヒスチジンに変わっており（R553H）、この遺伝子変異はKE家の中でも障害を抱えるメンバーのみに起こり、障害を抱えないKE家のメンバーは健常者と同様に遺伝子変異は見られなかった（French et al., 2007）。FOX遺伝子ファミリーにおいて、この553番目のアルギニンは不変部位であり、このアルギニンの隣には、Forkheadドメインの第3ヘリックスを構成するヒスチジンがある（Clark et al., 1993）。一方、C.S.氏の遺伝子変異はKE家の遺伝子変異とは異なり、FOXP2遺伝子上にて転座が生じたためにDNA結合領域が壊されている（Lai et al., 2001）。

　FOXP2/Foxp2タンパクは転写制御因子として、標的遺伝子の転写調節領域に結合し、転写抑制の制御を行う（Shu et al., 2001; Li et al., 2004）。FOXP2/Foxp2がどのような遺伝子の発現を制御しているかについて網羅的な解析がなされ、そのうちのいくつか（APOD, CCK, CCK-[[AR]], CCND2, CD5, [[DISC1]], DRD2, GABBR1, MT2A, NOS1, PMX2B, TDO2, TIMELESS, [[Wnt1|WNT1]], and ZNF74 ）は言語発達との関連があると言われている (Spiteri et al., 2007; Vernes et al., 2007)。逆に、Foxp2自身を制御する上流因子もしくは相互作用する因子の候補として、脳の発生発達に重要な[[PAX6|Pax6]]が挙げられる（Continho et al., 2011）。

　Foxp2の生体における機能を知るため、発生工学的に遺伝子機能を欠損させたノックアウトマウスや（French et al., 2007）、KE家に見られる遺伝子変異（R552H）を挿入したノックインマウス（Fujita et al., 2008; Groszer et al., 2008）が作製された。Foxp2のノックアウトマウスでは小脳の縮小が見られた（French et al., 2007）。同様にFoxp2の変異ノックインホモ接合マウス（R552H/R552H）でも小脳の縮小、小脳[[プルキンエ細胞]]数の減少、さらに樹状突起の[[シナプス]]後部に発現するシナプトフィジンの発現も減少していた（Fujita et al., 2008）。またR552H/R552Hマウスは新生仔が発する超音波による鳴き声（ultrasonic vocalization, USV）の減少という表現型が得られた（Fujita et al., 2008）。一方、ヘテロ接合ノックインマウスR552H/+では、形態的に小脳は正常なマウスとほとんど変わらなかったが、行動学的には、全般的な運動機能の障害や、線条体と[[小脳の神経回路]]におけるシナプス可塑性の異常、ホモ接合ノックインマウスR552H/ R552H に比べてマイルドなUSVの異常が見られた（Fujita et al., 2008; Groszer et al., 2008）。

　FOXP2/Foxp2の発現部位に関しては、齧歯類の胚と成体、[[胎生期]]のヒトにおいて解析が為されている（鳴禽については別の項で記述する）。FOXP2/Foxp2は、感覚神経核、辺縁系神経核、大脳新皮質、そして運動機能に関わる領域（小脳や線条体、橋など）において広範な発現パターンを示す（図１、Lai et al., 2003; Ferland et al., 2003; Takahashi et al., 2003; Teramitsu et al., 2004; Gray, 2008; Morikawa et al., 2009）。なお、Foxp2は脳だけでなく、肺や[[心臓]]、腸にも発現が見られ（Shu et al., 2001）、肺発生においては肺上皮細胞の[[分化]]にFoxp2が関与していることが報告されている（Shu et al., 2001）。またFoxp2は呼吸中枢の橋背側部にも発現が認められている (Gray, 2008)。

　Vargha-Khademらは、FOXP2を発現している脳領域間で形成される神経回路が発話・言語を制御する、という神経回路モデルを提唱している（Vargha-Khadem et al., 2005）。この神経回路モデルでは、前頭葉-線条体経路と前頭葉-小脳経路の2つの経路がある（図３）。これらの神経回路において橋[[灰白質]]以外は全てFOXP2の発現が見られる領域である。運動機能に関わる領域において、広範なFOXP2の発現が見られる意義は、まだ不明な点が多い。しかし、KE家での遺伝子変異の表現型が示すように、FOXP2を発現している神経細胞とその神経細胞によって構成される神経回路は、口腔や顔面の運動制御に重要な役割を果たしていると考えられる。

　鳴禽は、生得的に歌うだけでなく、[[模倣]]することを通して歌学習を行う。鳴禽が歌うことに関わる脳領域にFoxp2の発現が見られることが報告されている（詳細は後述）。このことから種間を超えたFOXP2の類似点に注目が集まり、研究が進められてきた。進化の過程で哺乳類と鳥類が分かれたのは3億年前と言われている。鳴禽の一種であるゼブラフィンチとマウスのFoxp2タンパク質の違いは5アミノ酸であり、ゼブラフィンチとヒトでは8アミノ酸異なる（Haesler et al., 2004）。つまり、ヒトとゼブラフィンチの間でFOXP2タンパク質は98%以上が同一である。また、ゼブラフィンチ脳内でのFoxp2の発現パターンはヒト胎児脳の発現パターンと非常に類似していることが報告されている（Teramitsu et al., 2004）。

　鳴禽の歌学習に関わる神経回路においてFoxp2が発現していることは非常に興味深い。ヒトの前頭葉-線条体経路と相同の神経回路が鳴禽の脳内に存在する。ヒトの[[大脳皮質]]に相当する鳥類の皮質領野（high vocal center: HVC）とヒトの線条体に相当する鳥類の領野XにFoxp2が発現している（Haesler et al., 2004）。HVCから領野Xへ、領野Xは視床の背外側視床の内側核（DLM核）へ、DLM核は皮質の前線条体の外側大細胞部（LMAN核）へと軸索が投射され、LMAN核は歌の生成に関わる神経回路に軸索投射する（図4; Scharaff & White, 2004）。またFoxp2は領野Xに発現があるだけでなく、鳴禽の歌学習時に発現量が上昇する（Haesler et al., 2004）。HVCとLMANからの投射がある[[終脳]]核（robustus arcopallialis: RA）は歌の機能に関わる[[運動ニューロン]]に投射する(Teramitsu et al., 2004; Scharaff & White, 2004)。

　ヒトのFOXP2タンパク質と、他の[[霊長類]]や哺乳類のFoxp2タンパク質とを比較した結果、FOXP2は最も保存されたタンパク質5%の中に含まれることが明らかにされた（Enard et al., 2002; Zhang et al., 2002; Scharff & Petri, 2011）。またFOXP2のアミノ酸配列は人種間に差異がほとんど見られないことから、現代人においてFOXP2配列は保存されていると考えられる（Enard et al., 2002; Zhang et al., 2002）。ヒトとマウスの種が分かれたのは7000万年前と言われており、FOXP2遺伝子には多くの塩基置換が蓄積されてきたが、FOXP2タンパク質のアミノ酸配列に変化があったのは3箇所だけであり、変化のあった3箇所のうち２つがヒト特有で、[[チンパンジー]]やオランウータン、[[ゴリラ]]には見られなかった（Enard et al., 2002; Zhang et al., 2002）。ヒト特有のFOXP2の変化が起きたのはチンパンジーと分かれた400~600万年前と推定されている。

　FOXP2のアミノ酸置換をもとに予測されるのは、ヒト特有のアミノ酸置換がFOXP2の機能を変えたであろうということである。例えば325番目のアスパラギンから[[セリン]]への置換はリン酸化の部位を付与し、転写抑制因子としての機能に影響を与えた可能性がある。しかしながら、ヒト特有のアミノ酸置換が現代人の言語・発話機能に与えた影響については未だ明らかにされていない。また、非コード領域における遺伝子変異が、どのようにFoxp2の発現領域を変えたかについても、まだ未知となっている。

Clark, K. L., Halay, E. D., Lai, E., & Burley, S. K. Co-[[crystal structure]] of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5. Nature. 364, 412 (1993)