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{{box|text= ボツリヌス神経毒素は[[wj:偏性嫌気性|偏性嫌気性]][[wj:有芽胞菌|有芽胞菌]]である[[wj:ボツリヌス菌|ボツリヌス菌]][[wj:ボツリヌス菌|''Clostridium botulinum'']]によって産生される致死性の高いタンパク質毒素である。[[wj:金属プロテアーゼ|亜鉛依存性プロテアーゼ]]活性を持ち、[[神経筋結合部]]や[[自律神経]]終末において[[SNAREタンパク質]]を分解することで[[神経伝達物質]]である[[アセチルコリン]]の放出を阻害し、弛緩性の[[麻痺]]を引き起こす。菌は産生する毒素の抗原性の違いにより、A〜Gの毒素型に分類され、異なった基質特異性を持つ。近年、欧米を中心に毒素の高い麻痺活性を利用し、[[ジストニア]]や[[痙縮]]などの筋緊張の亢進症に対し、治療薬として臨床応用されている。}} | {{box|text= ボツリヌス神経毒素は[[wj:偏性嫌気性|偏性嫌気性]][[wj:有芽胞菌|有芽胞菌]]である[[wj:ボツリヌス菌|ボツリヌス菌]][[wj:ボツリヌス菌|''Clostridium botulinum'']]によって産生される致死性の高いタンパク質毒素である。[[wj:金属プロテアーゼ|亜鉛依存性プロテアーゼ]]活性を持ち、[[神経筋結合部]]や[[自律神経]]終末において[[SNAREタンパク質]]を分解することで[[神経伝達物質]]である[[アセチルコリン]]の放出を阻害し、弛緩性の[[麻痺]]を引き起こす。菌は産生する毒素の抗原性の違いにより、A〜Gの毒素型に分類され、異なった基質特異性を持つ。近年、欧米を中心に毒素の高い麻痺活性を利用し、[[ジストニア]]や[[痙縮]]などの筋緊張の亢進症に対し、治療薬として臨床応用されている。}} | ||
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[[ファイル:Botulinus toxin 1.png|right|thumb|250px|'''図1. ボツリヌス神経毒素の構造''']] | [[ファイル:Botulinus toxin 1.png|right|thumb|250px|'''図1. ボツリヌス神経毒素の構造''']] | ||
[[Image:Botulinus toxin 2.png|thumb|350px|'''図2．ボツリヌス毒素の作用機構'''<br> | |||
[[Image:Botulinus toxin 2.png|thumb|350px|'''図2．ボツリヌス毒素の作用機構'''<br>神経毒素は重鎖C末端領域を介して受容体に結合し、receptor -mediated endocytosisにより、神経細胞内に侵入する。エンドソーム内の酸性化に伴い、HCの構造変化とHNによるエンドソーム膜のチャネル形成により、軽鎖が細胞質内に移行する。軽鎖は毒素型特異的なSNAREタンパク質群を切断することにより、シナプス小胞のシナプス前膜への融合が阻止され、神経伝達物質放出の阻害が起こると考えられている。]] | |||
[[Image:yoshikatsuaikawa_fig_2.jpg|thumb|300px|'''図3. クロストリジウム属毒素の基質一覧'''<br>クロストリジウム属毒素である[[テタヌス毒素]]とボツリヌス毒素について示す<br>相川義勝、高森茂雄らによるテタヌス毒素の項目より引用]] | [[Image:yoshikatsuaikawa_fig_2.jpg|thumb|300px|'''図3. クロストリジウム属毒素の基質一覧'''<br>クロストリジウム属毒素である[[テタヌス毒素]]とボツリヌス毒素について示す<br>相川義勝、高森茂雄らによるテタヌス毒素の項目より引用]] | ||
[[Image:ボツリヌス毒素4.jpg|thumb|300px|'''図4. ボツリヌス毒素の構造'''<br>M毒素は、1分子の神経毒素と1分子の血球凝集活性のない無毒成分(non-toxic non-HA:NTHA)から構成されている。A, B, C, D型のNTHAは、酵素によりN末端側が切断されるが、E, F型菌では、その部位近傍の33残基が欠損している*。L毒素はM毒素にHAが結合している。HAは4つのサブコンポーネント(HA-52, HA-35, HA-20, HA-15)で構成され、型により、多少分子量が異なる。LL毒素は、2分子のL毒素がHA-35を介して結合している。図はA型毒素の構成成分を記載している。神経毒素は血球凝集活性の有無にかかわらず、生体内の弱アルカリ条件下で乖離し、神経毒素が作用部位に到達すると考えられている。]] | |||
==背景== | ==背景== | ||
ボツリヌス菌は、[[wj:芽胞|芽胞]]の形で自然界に広く分布し、産生する毒素により[[ヒト]]を含む種々の[[哺乳動物]]や[[鳥類]]が特異な神経症状を呈するボツリヌス症を起こす。古くから本菌は食品内で増殖し、その際産生する毒素をヒトが摂取することにより典型的な毒素型食中毒を起こすことが知られていた。ボツリヌス症（botulism）の語源は、原因食品である「ソーセージ」のラテン語である「botulus」に由来する。 | ボツリヌス菌は、[[wj:芽胞|芽胞]]の形で自然界に広く分布し、産生する毒素により[[ヒト]]を含む種々の[[哺乳動物]]や[[鳥類]]が特異な神経症状を呈するボツリヌス症を起こす。古くから本菌は食品内で増殖し、その際産生する毒素をヒトが摂取することにより典型的な毒素型食中毒を起こすことが知られていた。ボツリヌス症（botulism）の語源は、原因食品である「ソーセージ」のラテン語である「botulus」に由来する。 | ||
菌は産生する神経毒素活性を持つ毒素の抗原性により分類されA〜G型の7型がある。ヒトのボツリヌス症は、主としてA、BおよびE型により起こり、稀にF型による事例が報告されている。わが国では1951年「[[wj:飯寿司|いずし]]」を原因食品とするＥ型菌による[[wj:食中毒|食中毒]]が初めて報告され、その後北海道、東北地方を中心に中毒の発生が多い。アメリカ、カリフォルニア州で1歳未満、特に生後2週から3ヶ月の乳児に麻痺症状を呈する患者が多数発生したことを契機として、1976年には、乳児の消化管内で菌の増殖にともなう毒素産生によって起こる[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|乳児ボツリヌス症]]が確認された<ref name=ref1><pubmed>62164</pubmed></ref>。本症は北アメリカ以外に、南アメリカ、ヨーロッパ、日本、オーストラリアの各地で発生が報告されている。 | |||
2013年には、G型毒素が発見されて以来、約40年ぶりとなる新型ボツリヌス毒素（H型毒素）産生菌が、米国の乳児ボツリヌス症患者から分離された〔2〕。この菌は、B型とH型毒素の2種類を産生する株（Bh型）であり、産生毒素は、A型～G型の抗毒素血清に中和されなかった。また、二重免疫拡散試験、毒素アミノ酸配列比較からも、既存のA型～G型毒素とは異なる型であると考えられた。アミノ酸配列から軽鎖領域はF型毒素と類似し、重鎖C末端領域はA型毒素と類似している〔3〕。しかしながら、いずれの領域も毒素の中和とは関係ないことから新規の毒素型と判断された。H型毒素を単独で産生する株が発見されていないことから、複数の毒素を産生する株も含めて、今後慎重な型別をする必要がある。 | |||
C2毒素は、ボツリヌス菌が産生する2成分毒素であるが、ボツリヌス神経毒素とは構造および生物活性が全く異なる。細胞内アクチンをADPリボシル化し、アクチンの重合化を妨げ、細胞骨格を破壊すると考えられている[4]。 | |||
C3酵素は、C型菌が産生する第3番目の酵素、C3毒素として報告されたが、C3毒素はC1（神経毒素）やC2毒素のような致死活性はないため、C3酵素と呼ばれる。C3酵素の分子レベルの活性は、ADPリボシル化による低分子量GTP結合 Rhoファミリータンパク質の不活化である[5]。 | |||
A-G型とは別に、C3毒素が知られている。これは全く異なった特性を持つ毒素であり、[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]を[[ADPリボシル化]]する事により不活化する活性を持つ<ref name=ref3805032><pubmed>3805032</pubmed></ref>。 | A-G型とは別に、C3毒素が知られている。これは全く異なった特性を持つ毒素であり、[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]を[[ADPリボシル化]]する事により不活化する活性を持つ<ref name=ref3805032><pubmed>3805032</pubmed></ref>。 | ||
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現在、ボツリヌス中毒は発病機序により[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|食餌性ボツリヌス症]]（foodborne botulism）、乳児ボツリヌス症（infant botulism）、[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|創傷ボツリヌス症]]（wound botulism）、および[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|成人腸管定着性ボツリヌス症]]（adult colonization botulism）の4型に分類されている。 | 現在、ボツリヌス中毒は発病機序により[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|食餌性ボツリヌス症]]（foodborne botulism）、乳児ボツリヌス症（infant botulism）、[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|創傷ボツリヌス症]]（wound botulism）、および[[wj:ボツリヌス菌#ボツリヌス症|成人腸管定着性ボツリヌス症]]（adult colonization botulism）の4型に分類されている。 | ||
===食餌性ボツリヌス症=== | |||
症状は通常喫食後12～72時間後に出現するが、14日後に発症した例もある。一般的には潜伏期が短いほど重篤な症状を示すことが多い。食餌性ボツリヌス症の場合（特にＥ型中毒）、特徴的な神経症状が出現する前に嘔気、嘔吐を呈することがある。これらは乳児ボツリヌス症や創傷ボツリヌス症では見られないことから非特異的な症状と思われる。その後、脱力感、倦怠感、めまいなどの症状が現れ、さらに視力障害（弱視、複視、眼瞼下垂）、発声困難、嚥下困難、口渇、嗄声が現れる。消化器症状としては、一時的な下痢に続く重度の便秘、腹部膨満、腹痛が見られる。他の症状としては、尿閉、血圧低下が見られる。筋麻痺も著明で握力低下、歩行困難になる。体温は正常である。死亡の原因は呼吸失調による。症状は最終的には完全に回復するが、軽度の脱力感、視力障書、便秘などは数か月間続く。致死率は他の食中毒と比べてかなり高い。 | |||
===乳児ボツリヌス症=== | |||
乳児の腸管内で芽胞の発芽・増殖に伴って産生された毒素により発症する疾病である。症状は便秘に始まり、吸乳力の低下、全身筋肉緊張の低下が見られる。頚部筋肉の弛緩により頭部が支えられなくなる。泣き声が弱いことも顕著な症状である。顔面が無表情になり、瞳孔散大、眼瞼下垂、対光反射の緩慢などボツリヌス食中毒と同様の症状が現れる。これらの症状は長期間持続し、６週間あるいはそれ以上続くこともある。呼吸障害が生じ重症化すると死に至ることもあるが、一般には食餌性ボツリヌス症と比べて致死率は2 %程度と低い。 | |||
===創傷ボツリヌス症=== | |||
患者の創傷部位で芽胞が発芽、増殖し産生された毒素により発症する。米国では麻薬患者の注射痕から菌の感染が起こる事例が多数報告されている。 | |||
===成人腸管定着性ボツリヌス症=== | |||
1歳以上の子供や成人でも乳児ボツリヌス症と同様に、腸管内で芽胞が発芽、増殖して発病することが報告されている。起因は外科手術や抗菌剤の投与によって腸管内の細菌叢が変化することによると考えられている。 | |||
==構造== | ==構造== | ||
===複合体毒素=== | ===複合体毒素=== | ||
すべての型の毒素は菌体内で分子量約15万の神経毒素と無毒成分の複合体毒素として、菌融解時に放出される。 | すべての型の毒素は菌体内で分子量約15万の神経毒素と無毒成分の複合体毒素として、菌融解時に放出される。 | ||