「抑制性シナプス」の版間の差分

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　多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、シナプス小胞が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。

　抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ接着分子が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。

　GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（glutamic　acid decarboxylase: GAD）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H⁺‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH⁺濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）^注1によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA_B受容体]]は、[[K+チャネル|K⁺チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca²⁺チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（2.4にて詳述）。

　[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によってセリンから可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンとアストロサイトの細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa⁺（ナトリウムイオン： sodium ion）とCl^-（[[塩化物イオン]]： chloride ion）^注2に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa⁺濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。

===GABA_A受容体・グリシン受容体を介した抑制作用===

　GABA_A受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの濃度勾配と膜電位に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABAＡ受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。

　上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。例えば、マウス小脳皮質に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。

 

　[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。一方、後シナプスについては、GABARAPなど受容体の輸送に関わる分子やGABA_A受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。