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英語名：cell death 独：Zelltod 仏：mort cellulaire | 英語名：cell death 独：Zelltod 仏：mort cellulaire | ||
{{box|text= | {{box|text= 細胞が何らかの理由により細胞膜や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。物理的損傷等により一瞬のうちに細胞構造が破壊されるのを「事故的細胞死」とよぶ。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死（regulated cell death:RCD）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、オートファジー細胞死等がある。神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じる。例えば、発生中の上皮構造において周辺細胞との上皮バリア構造を保ったままアポトーシスが起こると同時に細胞の頭頂部収縮を促すため上皮組織の屈曲が起こる。このようなメカニズムが神経管閉鎖へ関与している。また限られた神経栄養因子を競合する細胞の間では負けた細胞のアポトーシスが起こり、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構として働くと考えられる。}} | ||
==細胞死とは== | ==細胞死とは== | ||
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アポトーシス細胞は、組織切片上では[[ピクノーシス]]（pyknosis）と呼ばれる細胞の縮小と[[クロマチン]]の凝縮、断片化を特徴とする。さらにアポトーシスが進行すると、細胞に大小の膜で囲まれたくびれが生じて（blebbing）、細胞は球状の小体（[[アポトーシス小体]]: apoptotic body）に分かれて断片化する。このように、アポトーシスは元来形態学的分類から定義された言葉である。 | アポトーシス細胞は、組織切片上では[[ピクノーシス]]（pyknosis）と呼ばれる細胞の縮小と[[クロマチン]]の凝縮、断片化を特徴とする。さらにアポトーシスが進行すると、細胞に大小の膜で囲まれたくびれが生じて（blebbing）、細胞は球状の小体（[[アポトーシス小体]]: apoptotic body）に分かれて断片化する。このように、アポトーシスは元来形態学的分類から定義された言葉である。 | ||
一方、アポトーシスはその実行に能動的な遺伝子プログラム（後述）が関与するため、しばしば「プログラム細胞死（Programmed Cell Death:PCD）」と同一視されることがある。しかし、「プログラム細胞死」とは、正常発生で発生プログラム依存的に生じる細胞死のことを指した用語であり、アポトーシスとプログラム細胞死を同じ意味で用いるのは混同であり正しくない<ref name=ref2 />。こうした誤用を避けるためにも、細胞内在の遺伝子プログラムを用いる細胞死を「制御された細胞死（RCD）」と呼ぶことが提唱されている<ref name=ref3><pubmed>21760595</pubmed></ref>。 | |||
アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。 | アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。 | ||
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===ネクロプトーシス=== | ===ネクロプトーシス=== | ||
ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞では[[TNFα]]刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、[[Necrostatin-1|Necrostatin (Nec)-1]]と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに [[Nec-1]]の標的因子のひとつとして[[receptor interacting protein kinase-1]]（[[RIPK1]]）と呼ばれる[[セリンスレオニンキナーゼ]]を同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有する[[RIPK3]]と呼ばれるキナーゼとその基質である[[mixed lineage kinase like]]（[[MLKL]]）が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1[[遺伝子欠損マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1、RIPK3、MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化し[[リン酸化]]により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name= | ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞では[[TNFα]]刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、[[Necrostatin-1|Necrostatin (Nec)-1]]と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに [[Nec-1]]の標的因子のひとつとして[[receptor interacting protein kinase-1]]（[[RIPK1]]）と呼ばれる[[セリンスレオニンキナーゼ]]を同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有する[[RIPK3]]と呼ばれるキナーゼとその基質である[[mixed lineage kinase like]]（[[MLKL]]）が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1[[遺伝子欠損マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1、RIPK3、MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化し[[リン酸化]]により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。神経系では、虚血再灌流傷害時やALS（amyotrophic lateral sclerosis）等の病態に関与することが示唆されている<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed>24508385</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>25160988</pubmed></ref>。 | ||
ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8と[[FADD]]が存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1、RIPK3、[[CYLD]]などのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物や[[wikipedia:ja:ウイルス|ウイルス]]由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、[[wikipedia:ja:自然免疫経路|自然免疫経路]]である[[Toll-like receptor4|Toll-like receptor（TLR）4]]や[[TLR3]]によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。 | |||
===パイロトーシス=== | ===パイロトーシス=== | ||
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==神経系における細胞死の役割== | ==神経系における細胞死の役割== | ||
[[image:細胞死.jpg|thumb|300px|'''図．神経系における細胞死の役割''']] | |||
神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる（図）<ref name=ref2 />。 | |||
===形態形成=== | ===形態形成=== | ||
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===分化運命依存的細胞死によるサイズ制御=== | ===分化運命依存的細胞死によるサイズ制御=== | ||
ショウジョウバエ神経系での解析から、多様な神経細胞を生み出す[[神経幹細胞]]の性質は、分裂回数、ステージ依存的に変化し、ある特定の分化段階に到達した神経幹細胞や神経細胞はアポトーシスにより除去されることが明らかになっている。こうした分化運命依存的細胞死の制御機構の破綻は、神経細胞数の過剰増加や神経線維の配線異常につながる<ref name=ref2 />。 | ショウジョウバエ神経系での解析から、多様な神経細胞を生み出す[[神経幹細胞]]の性質は、分裂回数、ステージ依存的に変化し、ある特定の分化段階に到達した神経幹細胞や神経細胞はアポトーシスにより除去されることが明らかになっている。こうした分化運命依存的細胞死の制御機構の破綻は、神経細胞数の過剰増加や神経線維の配線異常につながる<ref name=ref2 />。 | ||
==アポトーシス以外の細胞死の役割== | |||
新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告[12]や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告[17]等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる [23]。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告[24]がある。 | |||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||