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神経活動に依存してシナプスにおける神経細胞間の情報伝達効率が変化するシナプス可塑性の1種である。長期抑圧が誘導されたシナプスでは神経細胞間の情報伝達効率が長期に渡って低下する。記憶や学習といった高次脳機能の細胞レベルでの基盤ではないかと考えられている。そのメカニズムはプレシナプス（シナプスの軸索側）からの伝達物質の放出量が低下する場合と、シナプス後部（シナプスの樹状突起側）の神経伝達物質受容体のイオン透過性やその数が減少する場合がある。1977年に海馬で<ref name=Lynch1977><pubmed>195211</pubmed></ref>、1988年に小脳<ref name=Ito1982><pubmed> 6298664</pubmed></ref>で報告された現象であるが、他の領域にも広く存在する。 | |||
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[[image:長期抑圧1.png|thumb|350px|'''図1．小脳長期抑圧の分子機構''']] | [[image:長期抑圧1.png|thumb|350px|'''図1．小脳長期抑圧の分子機構''']] | ||
[[小脳]]の長期抑圧は小脳皮質の[[平行線維]]と[[プルキンエ細胞]]間の[[シナプス]]の伝達効率が長期（数十分間以上）に渡って低下する現象である。プルキンエ細胞への2つの興奮性の入力である平行線維と[[登上線維]] | [[小脳]]の長期抑圧は小脳皮質の[[平行線維]]と[[プルキンエ細胞]]間の[[シナプス]]の伝達効率が長期（数十分間以上）に渡って低下する現象である。プルキンエ細胞への2つの興奮性の入力である平行線維と[[登上線維]]を同時に刺激することで引き起こされる。この際、平行線維と途上繊維の活性化のタイミングが重要であることが知られている<ref name=Finch2012><pubmed>21975855</pubmed></ref>。平行線維の活性化の2~300ミリ秒以内に登上線維が活性化した場合に長期抑圧が起こりやすいことが報告されている。また、平行線維の活動が比較的弱い場合は、長期抑圧は活性化した平行線維シナプスでのみ引き起こされるが、活動の程度が強い場合は付近の活性化されていない平行線維シナプスにおいても長期抑圧が誘導されることも知られている。 | ||
小脳長期抑圧の分子実体は、シナプス後部における[[AMPA型グルタミン酸受容体]] | 小脳長期抑圧の分子実体は、シナプス後部における[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の数の減少であると考えられている。このAMPA受容体の数の減少は次の2つのステップを経て引き起こされる。まずAMPA受容体がアンカータンパク質（受容体をポストシナプスにつなぎ止めるタンパク質）から解離する（ステップ1）。その後、側方拡散によってendocytic zoneに運ばれエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれる（ステップ2）<ref name=ref1><pubmed>20559335</pubmed></ref>（図1）という2つのステップである。 | ||
ステップ1では細胞内カルシウム濃度の上昇とAMPA受容体のリン酸化が必須の働きをしている。平行線維からの入力による[[代謝型グルタミン酸受容体]][[mGuR1]]の活性化されると小胞体からカルシウムが放出される。一方、登上線維からの入力による[[脱分極]]により電位依存性カルシウムチャネルから[[カルシウム]]が流入する。これらの2つの系統によりプルキンエ細胞内のカルシウム濃度が上昇し、[[PKC]]が活性化する。活性化されたPKCはAMPA受容体の[[GluA2]]サブユニットのC末細胞内領域の[[セリン]]残基（S880）をリン酸化し、このリン酸化によってAMPA受容体はアンカータンパク質である[[GRIP]]から解離する<ref name=ref2><pubmed>10856222</pubmed></ref>。このPKCの活性化はPKC-MAPKのポジティブフィードバック経路により、数十分にわたって継続しうる<ref name=Tanaka2008><pubmed>18760697</pubmed></ref>。 | |||
GRIPから解離したAMPA受容体はステップ2の側方拡散と[[クラスリン]]依存性のエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれ、細胞表面の数が減少すると考えられている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。このAMPA受容体のクラスリン依存性のエンドサイトーシスにはAMPA受容体と強固に結合するタンパク質であるTARP(Transmembrane AMPA receptor Regulatory Protein)の脱リン酸化が必須であることが報告されている<ref name=Nomura2012><pubmed>22239345</pubmed></ref>。またリン酸化されたGluA2が[[PICK1]]と結合することも重要であると報告されている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。 | |||
以上が小脳長期抑圧を司る中核分子の機能であるが、これらの分子の機能を調節する様々な補助分子も報告されている。例えば、プルキンエ細胞に存在する[[δ2グルタミン酸受容体]]を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない<ref name=ref4><pubmed>7736576</pubmed></ref>ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容体は[[チロシン脱リン酸化酵素]][[PTPMEG]]を介してAMPA受容体GluA2サブユニットのチロシンのリン酸化状態を制御して小脳長期抑圧に関与していることが報告されている<ref name=ref5><pubmed>23431139</pubmed></ref>。さらに[[顆粒細胞]]から放出される[[Cbln1]]というタンパク質ref name=ref6><pubmed>16234806</pubmed></ref>や[[一酸化窒素]]（NO）<ref name=ref7><pubmed>7646893</pubmed></ref>の重要性も指摘されている。NOはcGMPの合成を促進することでPKGを活性化する。このPKGの活性化も小脳長期抑圧の誘導に重要であると報告されている<ref name=Feil2003><pubmed>14568994</pubmed></ref>。PKGのよりリン酸化されるタンパク質としてG-substrateがよく知られており、このG-substrateは小脳Pプルキンエ細胞に強く発現していることから、長期抑圧に関与する可能性が考えられるが、G-substrateの欠損マウスの小脳長期抑圧はほぼ正常である<ref name=Endo2009><pubmed>19218432</pubmed></ref>。 NOは平行線維―プルキンエ細胞間の長期増強に必須であるとの報告もあり<ref name=Kakegawa2005><pubmed>16303868</pubmed></ref>、LTD/LTPのバランス制御に関与している可能性がある。 | |||
===生理的機能=== | ===生理的機能=== | ||