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トポグラフィックマッピング (ソースを閲覧)

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Takeshisakurai

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 ＜topographic mappingのロジックとその分子メカニズム—歴史的ポイント＞
 　Roger Sperryは彼の一連の視覚系のマニピュレーションの実験の結果から１９６３年のchemoaffinity theoryの中で、投射する軸索と標的の細胞に分子のタグがついていて、その間の特異的相互作用によって神経細胞間の結合が決定されトポグラフィックマップの形成に関与すると提唱した。また、こういった分子のタグは軸索と標的の両方で相補的な濃度勾配を形成していて、それでコネクションの形成される位置が決定されるのではないかと推測した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。その流れを汲んで、その後視覚系を中心にトポグラフィックマッピングのメカニズムを追求する努力がなされた。ニワトリの眼において耳側と鼻側の網膜神経節細胞はそれぞれ視蓋の前側と後側に軸索を送り、眼の中の耳鼻軸に沿った位置情報は視蓋の中で前後軸として保存される（図１）。[[Image:脳科学事典03.jpg|thumb|center|図１トポグラフィックマッピングの模式図。網膜の耳側（赤）からの軸索は視蓋／上丘の前後軸に沿った分子の勾配（青）をさける様に前側に投射する。鼻側の軸索（白）は上丘の分子勾配に関係なく後側に投射できる。]]
 ＜これは図１のキャプションです＞
-図１トポグラフィックマッピングの模式図。網膜内には耳側で高く鼻側で低い濃度勾配を示す分子が存在し（赤）、網膜からの軸索を受ける視蓋／上丘には後側で高く前側で低い濃度勾配を示す分子が存在する（青）。網膜の耳側からの軸索は（赤）、視蓋／上丘での分子を認識し、その分子を避ける様に前側に投射する。それに対して、耳側からの軸索は（白）、視蓋／上丘での分子に関係なく後側に投射できる。これによって、視覚フィールドにおける位置情報が視蓋／上丘においても位置情報として保存される。
+図１トポグラフィックマッピングの模式図。網膜内には耳側で高く鼻側で低い濃度勾配を示す分子が存在し（赤）、網膜からの神経線維を受ける視蓋／上丘には後側で高く前側で低い濃度勾配を示す分子が存在する（青）。網膜の耳側からの軸索は（赤）、視蓋／上丘での分子を認識し、その分子を避ける様に前側に投射する。それに対して、耳側からの軸索は（白）、視蓋／上丘での分子に関係なく後側に投射できる。これによって、視覚フィールドにおける位置情報が視蓋／上丘においても位置情報として保存される。
 ＜ここまで＞
 これは眼の中で網膜神経節細胞に耳側と鼻側に軸に沿った分子の濃度勾配があり、それに対応する分子の濃度勾配が標的である視蓋の前後軸にもあり、その相互作用によって、それぞれの網膜神経節細胞の軸索が視蓋で停止する場所が決定されると考えられた。Friedrich（パパ）Bonhoefferのグループは生化学的に視蓋での物質的基盤を明らかにすべく以下の様な実験を行った。彼らは、もし、視蓋に前後軸で濃度勾配を呈して発現している物質があってそれが耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索のターゲッティングに重要であるならば、視蓋の前側と後側から調整した膜画分に対する耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の反応が変わるであろうと考え、これらの膜画分をインビトロでの基質としてストライプ状に配置した（ストライプアッセイ）。その上で網膜の神経節細胞を培養すると、耳側の細胞の軸索は前側から調整した膜画分の上を好んで成長するのに対して、鼻側の細胞の軸索は前側と後側からの画分で差を示さない事、そして、耳側の軸索は特に前側の膜画分を好むわけではなく、実は後側の膜画分を避ける事が示された。この事は視蓋の後側に高く前側に低く発現されている物質があり、それが耳側で強く発現し鼻側で弱く発現する分子によって認識される事によって網膜神経節細胞の軸索の視蓋内での位置が決まるという事を示唆する（図１）<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。この流れがEph-Ephrinの発見につながっていった事はご承知の通りである(直接の発見は実は偶然であったのだが)。これについてはその項を参照いただきたい。
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 　視覚系において、上記の様に特に網膜から視蓋／上丘への投射がトポグラフィックになっていることはよく知られている。この形成には幾つかの過程があり、様々な分子が関与しているが、基本的にはSperryの仮説の様に分子が濃度勾配を呈して発現していることによる。まず、網膜の視神経細胞の軸索は視蓋／上丘に入り、将来の標的位置よりも後ろへオーバーシュートして伸長することが知られている。その後、軸索が網膜内の耳側−鼻側の軸内のどこの位置からでているかで視蓋／上丘での前後軸に沿った正しい位置で、EphAs-EphrinAsの濃度勾配によって、軸索からinterstitial branchingがおこり、その後そのbranchが、今度は網膜内の背側−腹側軸によって視蓋／上丘の内側−外側の軸に沿った、EphAs-EphrinAsとは異なる分子の濃度勾配（EphBs-EphrinBs）で、正しい最終集結点に導かれる。ここまでは神経活動に依存せずにおこる。その後、更なるマップのリファインメント（標的領域がさらに集束する）が起こるがこれには神経活動が必要であり、ウェーブ状に発生する網膜内での自発的な電気活動の存在が重要であることが示されている（図２）<ref><pubmed>16022599</pubmed></ref>。[[Image:脳科学事典04.jpg|thumb|center|図２視覚系におけるトポグラフィックマッピングの過程の模式図。網膜からの軸索は目的地をオーバーシュートし、その後トポグラフィクな分子メカニズムで軸索はブランチをだす。その後、ブランチは次のトポグラフィックな分子メカニズムで目的地に集束する。最後に、神経活動に依存したリファインメントが起こり、網膜の軸索は目的地に収束する。]]
 ＜これは図２のキャプションです＞
-図２　視覚系におけるトポグラフィックマッップの形成の過程の模式図。網膜からの軸索は視蓋／上丘に達すると、本来の到達エリア（白）をオーバーシュートする。その後、トポグラフィックシグナルにより、軸索はブランチをだす。そして、そのブランチはさらにトポグラフィックシグナルによって、目的地に集束する。最後に、神経活動に依存したリファインメントが起こり、網膜からの神経繊維は最終到達エリアに収束する。
+図２　視覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程の模式図。網膜からの軸索は視蓋／上丘に達すると、本来の到達エリア（白）をオーバーシュートする。その後、トポグラフィックシグナルにより、軸索はブランチをだす。そして、そのブランチはさらにトポグラフィックシグナルによって、最終目的地に集束する。最後に、神経活動に依存したリファインメントが起こり、網膜からの神経繊維は最終到達エリアに収束する。
 ＜ここまで＞
 　こういった過程に関わる分子の濃度勾配に関してはカウンターバランスを示す２つの濃度勾配が必要という考え方と、１つの濃度勾配がプッシュとプルと両方やれるという考え方とある。その他、もう一つの可能性として、軸索同士が競合するという可能性もあり、最近の知見では軸索同士の競合も視覚系におけるトポグラフィックマッピングに必要であるとされている<ref><pubmed>22065784</pubmed></ref>。
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-　嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いはオルファクトリーレセプターで感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類のオルファクトリーレセプターを発現している。そして同じオルファクトリーレセプターを発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅球の中での嗅上皮細胞の軸索の配置は前後軸及び背側腹側の軸で決定されているが、背側腹側の軸での配列は嗅上皮内での配置によって決定される。前後軸に関してはどのオルファクトリーレセプターが発現されているかによって産生されるcAMPの量が変わり、これによってSema3A／neuropilin1のカウンターバランスを示す濃度勾配が嗅上皮細胞の軸索内に発生し、これによって標的にたどり着く前にアクソンがソーティングされることによって、前後軸のどこに軸索が到着するかが決定される。背側腹側に関しては、まず、嗅上皮内でのrobo2の濃度勾配と嗅球内でのslit2の濃度勾配よってパイオニア軸索の嗅球での配置が背側に決定され、その後、嗅上皮細胞の軸索内でのSema3F／neuropilin2のカウンターバランスを示す濃度勾配によって嗅球内での背側腹側の位置が決まる。つまり、後から到着する軸索は先に到着した背側の軸索が発現するSema3Fによってより腹側に配置される（図３）。嗅覚の場合に特徴的なのは、アクソン−アクソンの相互作用が非常に重要な役割を果たしていることである。[[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|center|図３嗅覚系のトポグラフィックマップの形成のメカニズムの模式図]]
+　嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いはオルファクトリーレセプターで感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類のオルファクトリーレセプターを発現している。そして同じオルファクトリーレセプターを発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅球の中での嗅上皮細胞の軸索の配置は前後軸及び背側腹側の軸で決定されているが、背側腹側の軸での配列は嗅上皮内での配置によって決定される。前後軸に関してはどのオルファクトリーレセプターが発現されているかによって産生されるcAMPの量が変わり、これによってSema3A／neuropilin1のカウンターバランスを示す濃度勾配が嗅上皮細胞の軸索内に発生し、これによって標的にたどり着く前にアクソンがソーティングされることによって、前後軸のどこに軸索が到着するかが決定される。背側腹側に関しては、まず、嗅上皮内でのrobo2の濃度勾配と嗅球内でのslit1の濃度勾配よってパイオニア軸索の嗅球での配置が背側に決定され、その後、嗅上皮細胞の軸索内でのSema3F／neuropilin2のカウンターバランスを示す濃度勾配によって嗅球内での背側腹側の位置が決まる。つまり、後から到着する軸索は先に到着した背側の軸索が発現するSema3Fによってより腹側に配置される（図３）。嗅覚の場合に特徴的なのは、アクソン−アクソンの相互作用が非常に重要な役割を果たしていることである。[[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|center|図３嗅覚系のトポグラフィックマップの形成のメカニズムの模式図]]
+＜これは図３のキャプションです＞
+図３　嗅覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程の模式図。嗅球の前後軸に沿ったトポグラフィーは、嗅上皮細胞で発現されているオルファクトリーレセプターの違いによって形成されるSema3A/Neuropilin1の発現の差によって嗅球に達する前にソーティングされる。嗅球の背側腹側軸に沿ったトポグラフィーは、まず最初に嗅球に到着する線維の配置がrobo2/slit1のは告げんパターンによって背側に決定された後、その軸索内で発現の高いSema3Fによって、後から到着するNeuropilin2を強く発現する線維の位置を腹側に規定する。その後、神経活動に依存して嗅上皮細胞内で接着因子や反発因子の発現が制御され、それによって糸球体がきっちりとセグレゲートする。
+＜ここまで＞
 　こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる（隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする）。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする（図３）<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。