「体温調節の神経回路」の版間の差分

　体温を維持・調節するために機能する、[[温度覚|温度知覚]]情報の伝達・統合ならびに体温調節効果器への指令を行う中枢および末梢の神経回路。ここでは哺乳類の体温調節の神経回路を扱う。

　人間を含めた哺乳動物（恒温動物）では、体温を一定に保つために、体内から環境中への熱の放散を調節し、必要な時には体内で積極的に熱を産生する。また、感染が起こった時には発熱を起こし、体温を病原体の増殖至適温度域よりも高くすることで、その増殖を抑制する。こうした生体の反応は、脳内の体温調節中枢を司令塔とする中枢神経システムが、末梢の様々な効果器へ指令を行うことによって惹起される。体温調節中枢は、[[視床下部]]の最吻側に位置する[[視索前野]]（preoptic area）と呼ばれる領域にあり、感染時の発熱を指令する発熱中枢でもある<ref name="ref1"><pubmed>21900642</pubmed></ref>。  

[[Image:Thermoregulation1.jpg|thumb|right|400px|'''図１'''　自律性体温調節反応の種類<ref>'''中村和弘'''<br>体温調節の中枢神経機構<br>''日本臨牀'':2012 in press</ref>。非蒸散性熱放散反応のみで体温を維持できる環境温度域を温熱的中性域という。]]

　体内の熱は、様々な化学反応や筋運動の副産物として産生されるが、それに加えて、体温調節を目的とした積極的な熱の産生が、主に褐色脂肪組織と骨格筋で行われる。褐色脂肪組織は[[交感神経|交感神経系]]による強い支配を受け、代謝性（非ふるえ）熱産生が起こる。骨格筋では、[[運動ニューロン|体性運動神経]]を介したふるえ熱産生（シバリング）が起こる。  

　体熱の放散の様式には、蒸散性熱放散と非蒸散性熱放散の２種類が存在する。蒸散性熱放散は、体表面の水分が蒸発する際に気化熱として体熱を奪うことを利用して熱の放散を促す反応である。暑熱環境では、人や馬は皮膚の汗腺より分泌した汗を蒸発させることで熱放散を促す。汗腺は交感神経の支配を受けるが、他の効果器とは異なり、[[軸索|神経終末]]からは[[アセチルコリン]]が放出される。ラットやマウスは唾液の分泌量を増やし、それを体表面に塗布する。犬はあえぎ（パンティング）を行うことで、口腔内や気道表面の水分の蒸発量を増加させる。

　非蒸散性熱放散は、水分の蒸発を伴わず、体表面から環境中への熱の伝導や放射による熱放散反応である。非蒸散性熱放散において重要な働きをする器官の代表的なものとしては、皮膚の血管が挙げられる。皮膚血管は主に交感神経による調節を受け、神経終末から放出される[[ノルアドレナリン]]の作用によって血管平滑筋の収縮が起こる。皮膚血管の収縮は皮膚血流の低下につながるため、体表面からの熱の放散が抑制される。一方、交感神経活動が低下すると、皮膚血管の平滑筋が弛緩し、血管径が拡張するので、皮膚血流の増加による体熱の放散促進につながる。また、人間の皮膚血管には、積極的に拡張させる神経も存在することが知られているが、放出される[[神経伝達物質]]など、その実体はよく分かっていない。寒冷環境では鳥肌が立つことがあるが、これも非蒸散性熱放散反応の一種である。猿や犬など、長く豊富な体毛を持つ動物では、立毛筋を収縮させ、毛を立てることで、体毛によって保持される皮膚の外側の空気の層を厚くし、断熱性を高める。人間の皮膚には体毛が少ないので、立毛させることによる断熱効果はほとんどないが、進化上の名残として反応が残っているのである。

[[Image:Thermoregulation2.jpg|thumb|right|550px|'''図２'''　体温調節および発熱の神経回路<ref name="ref1" />]]

　体温を生理的に適正な温度域内に維持するためには、生体が体温（深部体温）を感知することが必要である。生体の体温調節システムは、体温が至適温度域から逸脱したことを感知し、適正な状態へ戻すための自律性体温調節反応を惹起するのである。このような調節様式をフィードバック制御という<ref name="ref10"><pubmed>19882166</pubmed></ref>。深部体温を感知するニューロンとしては、体温調節中枢である視索前野や[[前視床下部]]（anterior hypothalamus）に存在する温度感受性ニューロンが知られており、その多くは、脳組織温度が上昇することによって[[活動電位|発火頻度]]が上昇する温ニューロン（warm-sensitive neuron）である<ref><pubmed>13727681</pubmed></ref>。視索前野や前視床下部の組織温度は、体深部から循環してくる血液の温度の影響を受けるため、深部体温の変動に連動して変化する。そして、視索前野の局所を冷却すると熱産生が惹起され<ref><pubmed>6533384</pubmed></ref>、加温すると皮膚血管の拡張（熱放散の促進）が起こる<ref><pubmed>8048634</pubmed></ref>。したがって、脳組織温度に依存した温ニューロンの活動レベルが体温調節反応の出力を決定すると考えられている。  

　体温の維持には、深部体温の感知だけでなく、環境温度の感知も必要である。環境温度は皮膚の[[体性感覚|知覚神経末端]]に存在する[[温度受容体|温度受容器]]によって感知される。環境温度が変化した時には、皮膚でそれをいち早く感知し、体温調節中枢へ伝達することによって、深部体温が影響を受けて変動してしまう前に適切な体温調節反応を惹起することが可能になる。このような体温調節様式をフィードフォワード制御という<ref name="ref10" />。皮膚の温度受容器で感知した温度情報は、脊髄の[[後角]]（dorsal horn）を経て、[[橋]]の[[外側結合腕傍核]]（lateral parabrachial nucleus）へ伝達され、そこから視索前野へと入力される<ref name="ref11"><pubmed>18084288</pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed>20421477</pubmed></ref>（図２参照）。この経路では、[[温度覚|温覚]]と[[温度覚|冷覚]]は別のニューロン群によって中継され、独立して視索前野へ入力される。例えば、外側結合腕傍核では、温覚を中継するニューロンは背側部に局在し、冷覚を中継するものは外側部に局在する<ref name="ref11" /><ref name="ref12" />。 このようにして視索前野へ入力された皮膚の温度情報は、温ニューロンの活動レベルに影響を与える形で脳組織温度の情報と統合され、体温調節反応の指令の出力へとつながるものと考えられている。

[[Image:Thermoregulation3.jpg|thumb|right|250px|'''図３'''　ラット視索前野におけるプロスタグランジンEP3受容体の発現（免疫染色像）。視索前野ニューロンの[[神経細胞|細胞体]]（矢印）と[[樹状突起]]に局在する。（京都大学生命科学系キャリアパス形成ユニット 中村グループホームページ[http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Nakamura/nakamura-j.html]より）]]

　感染が起こると免疫系が活性化され、サイトカイン類が血中で産生される。これが脳の血管の内皮細胞へ作用すると、内皮細胞内で[[シクロオキシゲナーゼ−２]]（cyclooxygenase-2、COX-2）などの[[プロスタグランディン|プロスタグランジン合成酵素群]]が発現し、発熱メディエーターである[[プロスタグランディン|プロスタグランジン]]E₂（prostaglandin E₂、PGE₂）が産生される<ref><pubmed>11306620</pubmed></ref>。プロスタグランジンE₂は脳実質内へ拡散し、視索前野のニューロンに存在する[[プロスタグランディン|プロスタグランジンEP3受容体]]に作用する<ref><pubmed>10025713</pubmed></ref><ref><pubmed>17676060</pubmed></ref>（図３参照）。EP3受容体は抑制性の[[GTP結合蛋白]]と共役するので<ref><pubmed>10508233</pubmed></ref>、結果的に視索前野のニューロンは抑制される。EP3受容体を発現する視索前野のニューロンはGABA作動性の抑制性ニューロンであり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ投射することが分かっている<ref name="ref7" /><ref name="ref8" />。したがって、プロスタグランジンE₂がEP3受容体を発現する視索前野のニューロンの活動を低下させると、寒冷環境における対寒反応の惹起と同様、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの脱抑制が起こるため、熱産生が惹起され、皮膚血管が収縮する（図２参照）。寒冷環境でもない状態でこうした反応が強く起こると、体温の上昇につながる。これが発熱と呼ばれる生理反応である。

　現在では、深部体温と末梢温度（主に皮膚温度）の情報が体温調節中枢で統合され、それに基づいて適切な体温調節反応の種類と強度が決定され、出力されるという考え方が主流である。こうした温度情報の統合と反応出力の決定に関わる中枢神経回路メカニズムについては分かっていないことが多い。しかし、視索前野から視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ下行性抑制を行う[[投射ニューロン]]の[[活動電位|発火活動]]が体温調節反応の出力強度を決定しているという上記のモデルに従えば、この投射ニューロンが、温ニューロンとしての温度感受性や、また感染時にプロスタグランジンE₂を受容する機能を有する可能性があるが、証明は行われていない。