「フグ毒」の版間の差分

英：tetrodotoxin、英略語：TTX、独：Tetrodotoxin、仏：tétrodotoxine

　フグ毒テトロドトキシンは1960年の初めに、[[wikipedia:jp:神経|神経]]、[[wikipedia:jp:筋肉|筋肉]]の興奮をつかさどる[[電位依存性ナトリウムチャネル]]（Na⁺チャネル）を低濃度でしかも選択的に阻害することが証明されて以来、[[チャネル]]の実験に欠かせないchemical toolとして世界中で広く使われてきている。テトロドトキシンがきっかけとなって他の毒物や治療薬のチャネルに対する作用機構の研究が重要視され、channelopathyは医学生物学のホットなトピックになった。現在ではテトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネルの存在も知られている。テトロドトキシンは[[wikipedia:jp:フグ|フグ]]が作るのではなく、海産の[[wikipedia:jp:細菌|細菌]]によって作られ、[[wikipedia:jp:食物連鎖|食物連鎖]]を経てフグの主に[[wikipedia:jp:卵巣|卵巣]]や[[wikipedia:jp:肝臓|肝臓]]に蓄えられる。フグの種類によってはほとんどテトロドトキシンを持たないものもある。この様な機構を反映して、テトロドトキシンはフグ以外の[[wikipedia:jp:海産動物|海産動物]]、例外的には[[wikipedia:jp:陸生動物|陸生動物]]にも見出されている。テトロドトキシンをもった動物はテトロドトキシン に対する[[wikipedia:jp:LD50|LD50]]が非常に高い。フグ中毒は主に神経、筋肉系の麻痺によるものであるが、[[wikipedia:jp:解毒剤|解毒剤]]は見つかっておらず、[[wikipedia:jp:人工呼吸|人工呼吸]]が対症療法的に有効である。臨床へのテトロドトキシンの利用もいろいろ試みられているが、まだ試験段階である。

== 歴史的背景  ==

　フグには強力な毒があるということは5000年も前から[[wikipedia:jp:エジプト|エジプト]]その他で知られていた。特に日本ではフグは最もおいしい[[wikipedia:jp:魚|魚]]として長い間賞玩されてきた。しかしその毒のために中毒死が絶えず、薬理学的な対象として広く研究されてきたとはいえ、以前は[[wikipedia:Kymograph|キモグラフ]]を使うような非常に古典的な手法によっていたので、[[wikipedia:jp:神経毒|神経毒]]であるこことは知られていても詳しい作用機構はわからなかった。1960年の初めにテトロドトキシンの[[wikipedia:jp:化学構造|化学構造]]が決定され、また神経、筋肉などで興奮をつかさどるNa⁺チャネルを低濃度でしかも選択的に阻害することが証明されて以来、実験室でのchemical tool として世界中で広く使われ、一躍神経生理、薬理のチャンピオンとしてデビューするようになった。これをきっかけにして、いろいろな化合物がchemical tool として使われる様になり、またさまざまな治療薬のチャネルに対する影響の研究が盛んになった。その結果、チャネルの分子的同定が進み、channelopathy が重要な医学生物学の分野として発展するようになった。

== 化学構造  ==

　1964年に京都で開かれたFourth International Conference on the Natural Productsで3つのグループ(日本｢2｣、アメリカ「1」）によって発表された（C11H17N3O8, 分子量319 ）。テトロドトキシン分子は[[wikipedia:jp:グアニジン|グアニジウム基]]を含み、またhemilactal結合を持っていることが特徴である。テトロドトキシンは[[wikipedia:jp:双性イオン|双性イオン]]（zwitterion）の形をとり２種類のカチオンにイオン化される。水には直接溶けず、[[wikipedia:jp:細胞膜|細胞膜]]は通れない。しかし酸性の溶液には溶解し、比較的安定である。pH 4.8、4 の条件下での分解時定数は14ヶ月と測定されている。アルカリ性の溶液中では不安定である。

== イオンチャネルに対する作用機構  ==

　Na⁺チャネルは260 kDaのα サブユニットとβ1 (36 kDa) あよびβ2 (33 kDa) サブユニットから構成されている。α サブユニット が主要な部分で、それだけでもチャネルとして働くがkineticsがおそい。β サブユニットを加えるとkineticsが正常に戻る。各々のα サブユニットは４つの相同ドメイン(I-IV)を含み、各々のドメインは６つの膜貫通領域 (S1-S6)からなっている。各ドメインのS5とS6 をつなぐループにテトロドトキシン が結合してNa⁺チャネルを阻害すると考えられている。

== Chemical toolとしての利用  ==

　テトロドトキシンは実験室で広く利用されている。２、３の例を次に挙げる。神経や筋肉では通常Na⁺チャネルとK⁺チャネルが共存しているので、K⁺チャネルの由来の電流を測定するためにはNa⁺チャネルをテトロドトキシンで完全に阻害すればよい。シナプス後電位膜のチャネル、例えば[[アセチルコリン受容体]]チャネルや[[グルタミン酸受容体]]チャネルはテトロドトキシンによって阻害されないので、[[節前線維]]の興奮をテトロドトキシンでとめて受容体の働きを調べることができる。その他[[神経興奮]]や[[活動電位]]を止めて実験することが多々あるが、このような場合にはテトロドトキシンが広く使われている。Na⁺チャネルの密度もテトロドトキシン あるいは同様なNa⁺チャネル阻害作用のある[[wikipedia:jp:サキシトキシン|サキシトキシン]]（saxitoxin、STX）の結合によって測定された。[[無髄神経線維]]では通常1 µm²あたり100-300個のNa⁺チャネルが存在する。[[有髄神経線維]]の[[ランヴィエ絞輪]]では[[跳躍伝導]]のために密度が高く、1 µm²あたり12000個と測定されている。

== テトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネル ==

　神経や筋肉のNa⁺チャネルの中には高濃度のテトロドトキシンではじめて阻害されるものがある。例えば[[後根神経節]]から[[脳]]に向かって痛みを伝える[[C線維]]は、[[IC50]]が100 µM前後のテトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネルを含んでいる。[[痛み]]は非常に重要なテーマなので、テトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネルの研究は盛んになった。テトロドトキシン抵抗性Na⁺ チャネルも含めて、数種類のNa⁺チャネルが知られている。現在では命名法が統一されて、[[中枢神経|中枢]]、[[末梢神経]]および[[骨格筋]]にあるテトロドトキシン感受性Na⁺チャネル(IC50=2-10 nM) はNav 1.1、1.2、1.3、1.4、および1.7、心筋と神経を除去された骨格筋にあるテトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネル(IC50=2 µM) はNav1.5、中枢、末梢神経にあるテトロドトキシン 抵抗性Na⁺チャネル(IC50=1-100 µM) はNav1.8と1.9 と呼ばれている。

== フグ毒の分布  ==

　テトロドトキシンを持っている動物はテトロドトキシンに対して著しい抵抗性を持っている。たとえば[[wikipedia:Xanthidae|オウギガニ]]、ある種の熱帯魚、およびある種のサンショウウオのテトロドトキシンに対する[[wikipedia:LD50|LD50]]はそれぞれ1000、＞300、＞10000 mouse unit (MU) と測定されている。1 MUは体重20 gの[[wikipedia:jp:マウス|マウス]]を30分で殺すテトロドトキシンの量である。テトロドトキシンを持った３種類のフグでのテトロドトキシン LD50 は700-750、500-550、300-500 MU であった。一方、テトロドトキシンを持たない４種類のフグでは、LD50は15-18、19-20、13-15、0.9-1.3 と測定された。

== テトロドトキシンによる中毒  ==

　しかしテトロドトキシンによる中毒死は絶えない。日本国内での中毒例/死亡例は1965年が152/88、1970年が73/33、1980年が90/15、1990年が55/1、2000年が40/0、2007年が38/2と報告されている。最近の死亡例の低下は医療技術の改良を反映している。にもかかわらず中毒例が多いのは、少量の卵巣や肝臓をたべていわゆるnumb feeling を味わおうとする人が絶えないからである。

== 臨床への応用  ==

　テトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネルは痛みを中枢に伝えるC線維に分布しているので、テトロドトキシン抵抗性Na⁺チャネルを阻害してテトロドトキシン感受性Na⁺チャネルを阻害しない[[wikipedia:jp:化合物|化合物]]が見つかれば、[[wikipedia:jp:副作用|副作用]]を伴わずに痛みを抑制することが出来ると考えられる。In vitroの実験では見つかっているものもあるが、まだ臨床的には成功していない。[[脳梗塞]]に伴う[[虚血]]にも[[神経保護薬]]として試みられている。テトロドトキシンが[[神経末端]]を阻害して虚血に伴う[[グルタミン酸]]の神経末端からの放出を抑制するというのがそのアイデアである。テトロドトキシンに対する[[wikipedia:ja:モノクローナル抗体|モノクローナル抗体]]の作成も試みられて、ある程度の成功が報告されている。[[wikipedia:jp:癌|癌]]に伴う痛みに対して、非常な低濃度のテトロドトキシンの筋肉内注射が長い間有効であるという報告もある。

== 参考文献  ==

Chemistry of puffer fish toxin.<br>

''Journal of Toxicology – Toxin Reviews'': 2001, 20, 51-66.

（執筆者：楢橋敏夫　　編集委員：林　康紀）

<keywords content="フグ毒,テトロドトキシン,ふぐ毒,河豚毒,電位依存性ナトリウムチャネル,生物毒素,tetrodotoxin,TTX"/>