「シナプス刈り込み」の版間の差分

[[image:シナプス刈り込み1.png|thumb|350px|'''図1．マウスの登上線維—プルキンエ細胞シナプスの刈り込み''']]

　[[シナプス]]刈り込みは、様々な[[動物]]種や神経系で見られ、[[興奮性シナプス]]、[[抑制性シナプス]]の両方で観察されている。以下にシナプス刈り込みが観察される代表的なシナプスについて概説する。

====小脳の登上線維—プルキンエ細胞シナプス====

　中枢神経系において、シナプス刈り込みが観察される代表例として、延髄の下オリーブ核からの[[軸索]]である登上線維とその投射先である[[小脳]][[プルキンエ細胞]]の間のシナプス結合がある<ref name=ref1><pubmed>22103426</pubmed></ref>。生まれたばかりの動物のプルキンエ細胞では、5本以上の弱い登上線維がプルキンエ細胞の細胞体にシナプスを形成しているが（図1）、大人の動物ではわずか一本の強力な登上線維が、細胞体から張り出した樹状突起にシナプスを形成している（図1）。登上線維は、最初プルキンエ細胞の細胞体にシナプスを形成する。登上線維がプルキンエ細胞体上にある間に、登上線維間で入力強度（プルキンエ細胞にどれだけ大きなシナプス応答を引き起こすことができるか）に差が生じてくる<ref name=ref2><pubmed>12797962</pubmed></ref>。すなわち強い登上線維（勝者）と弱い登上線維（敗者）の選別はシナプスが細胞体にある間に始まる。この入力強度の違いは、各々の登上線維がどれだけ多くのシナプスをプルキンエ細胞に形成しているかという、量的な違いだけでなく、[[シナプス前終末]]からの[[グルタミン酸]]放出の特性という質的な違いも含んでいる。即ち、伝達物質の素量サイズや伝達物質の放出確率に違いはないが、「勝者」の登上線維では、複数の[[シナプス小胞]]が同時に放出される（multivesicular release）確率が、「敗者」の登上線維に比べて高いことが知られている<ref name=ref2 />。勝者と敗者の選別の後、勝者の登上線維のみが樹状突起に移動することができ、それ以外の敗者の登上線維は細胞体に取り残され、[[マウス]]では生後3週目までにそのほとんどが除去される<ref name=ref3><pubmed>19607796</pubmed></ref>。

====網膜—外側膝状体シナプス====

　網膜[[神経節]]細胞は視床の外側膝状体の神経細胞にシナプスを形成する。このシナプスにおいて発達期にシナプス刈り込みがおこる<ref name=ref4><pubmed>11163279</pubmed></ref>。マウスにおいて、眼が開く時期である生後14日目頃には、20本以上の網膜神経節細胞の線維が外側膝状体の神経細胞にシナプス結合している。その後、網膜神経節細胞線維の線維間でシナプス入力量に違いが生じてくる<ref name=ref4 />。この違いは、登上線維—プルキンエ細胞シナプスと似て、放出確率の変化によるものでは無く、伝達物質の放出部位が増加することによる。また、伝達物質の素量サイズにもわずかながら変化が見られる。その後、生後4週目頃までに多くの網膜神経節細胞線維のシナプスが除去され、最終的に強力なシナプス入力を持つ1-3本の神経節細胞線維が外側膝状体の神経細胞にシナプス結合する。

　[[三叉神経]]核細胞から視床の後内側腹側核の神経細胞へのシナプス入力は動物の髭からの感覚入力を伝えている。このシナプスにおいて発達期にシナプス刈り込みがおこる<ref name=ref5><pubmed>16581865</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>24453317</pubmed></ref>。生後1週目のマウスでは、多くの三叉神経核細胞の軸索（内側毛帯線維）が後内側腹側核細胞にシナプス入力しているが、生後16日目までに1本の線維からの入力のみが強化され、他の線維は刈り込まれる。

　脊髄腹側にある運動神経細胞の軸索は、筋細胞に投射しており、[[神経筋接合部]]と呼ばれるシナプスを形成している。このシナプスにおいて刈り込みが起こる<ref name=ref7><pubmed>10719884</pubmed></ref>。例えば、マウスの頸部の[[筋肉]]に関して、生直後には、複数の運動神経細胞からの線維が個々の筋細胞にシナプス入力している。その後、神経線維間で放出確率に差が生じ、シナプス入力の強度に線維間で差が生じる<ref name=ref8><pubmed>8994026</pubmed></ref>。すなわち、高い放出確率を持つ線維は入力強度が大きくなり、低い放出確率を持つ線維は入力強度が小さくなる。その後の生後発達期に1本の線維以外の線維はすべて除去され、一つの運動神経細胞からの一本の線維が1つの筋細胞にシナプス入力をするようになる。

====皮質—脊髄シナプス====

====視床—皮質シナプス====

　視床神経細胞の軸索はその投射先である大脳皮質の神経細胞とシナプス結合をしており、このシナプスにおいてシナプス刈り込みがおこると考えられている<ref name=ref10><pubmed>8723703</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>19791</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>6772696</pubmed></ref>。幼若動物の脳においては左右の目に対応する視床軸索が投射先である大脳皮質視覚野全般に広範に過剰投射し、それぞれの投射領域が混在している。しかし、この幼若脳で見られる広範な過剰投射の状態から、シナプス刈り込みを経て、左右の目に対応する視床軸索の投射領域が縞状に分離した状態になると考えられている。

====副交感神経の節前線維—節後神経細胞シナプス====

　自律神経系の一部を構成する副交感神経において、生まれたばかりの動物では多くの節前線維が神経節細胞（節後神経細胞）にシナプスを形成しているが、その後シナプス刈り込みが起こり、1本の節前線維が1つの神経節細胞にシナプス入力をするようになる<ref name=ref13><pubmed>599418</pubmed></ref>。

　聴覚系の中継核である台形体内側核からの軸索は外側上オリーブ核細胞に[[抑制性伝達物質]]であるγアミノ酪酸（[[GABA]]）/グリシン作動性のシナプスを形成している。このシナプスにおいて刈り込みが起こる<ref name=ref14><pubmed>12577063</pubmed></ref>。生直後のラットにおいて、多数の弱い台形体内側核からの軸索が個々の外側上オリーブ核細胞にシナプス入力している。その後、耳が聞こえ始める生後2週目までに、シナプス刈り込みが起こり、外側上オリーブ核細胞にシナプス入力している線維数が除去されるとともに、残っている線維からの入力は強くなる。

　大脳皮質の[[抑制性]]細胞である[[バスケット細胞]]の線維は、大脳皮質の[[錐体細胞]]に[[GABA作動性]]シナプスを形成している。このシナプスにおいて形態学的解析によりシナプス刈り込みが起こることが報告されている<ref name=ref15><pubmed>22219294</pubmed></ref>。

====登上線維—プルキンエ細胞シナプス====

　シナプス後部のプルキンエ細胞の神経活動がシナプス刈り込みに必須であることが明らかになっている<ref name=ref16><pubmed>21628556</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>19805323</pubmed></ref>。さらに、登上線維シナプスにおける長期増強や[[長期抑圧]]により登上線維間で入力強度に差が生じる可能性が報告されている<ref name=ref18><pubmed>18216188</pubmed></ref>。

　また、プルキンエ細胞と[[興奮性]]のシナプス結合をする平行線維シナプスや抑制性のGABA作動性シナプスがシナプス刈り込みに重要であることが明らかになっている<ref name=ref19><pubmed>469809</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>22542190</pubmed></ref>。また、アストロサイトである[[バーグマングリア]]が関係するという報告もある<ref name=ref21><pubmed>11340205</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>16775144</pubmed></ref>。

　開眼時期の数日間、網膜神経節細胞の自発的な神経活動が一部のシナプスの強化とそれ以外のシナプスの除去を行うために必要であり、開眼後約1週を経過した生後20日目からの視覚入力がシナプスの維持に必要であることが報告されている<ref name=ref23><pubmed>17046691</pubmed></ref>。また、網膜—外側膝状体シナプスが刈り込まれている時期に、ミクログリアはこのシナプスを神経活動依存的に取り囲んでいる<ref name=ref24><pubmed>22632727</pubmed></ref>。ミクログリアにより取り囲まれたシナプスは、その後[[リソソーム]]などにより分解、除去されると考えられている。また、アストロサイトもこのシナプスを取り囲み、シナプス刈り込みを制御することが報告されている<ref name=ref25><pubmed>24270812</pubmed></ref>。

　末梢神経系で[[髄鞘]]を構成する[[グリア細胞]]である[[シュワン細胞]]は、シナプスやその線維が除去される時にそれらを取り囲み、おそらくリソソームなどによりそれらを分解することで線維やシナプスを除去していると考えられている<ref name=ref26><pubmed>19707574</pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed>18768693</pubmed></ref>。

　この[[シナプスの刈り込み]]に関わる神経活動として、[[シナプス前]]部の運動神経線維とシナプス後部の筋細胞の両方の神経活動が必要であることが報告されている<ref name=ref7 /> <ref name=ref28><pubmed>15034267</pubmed></ref>。また、複数の運動神経線維間の活動のタイミングが同期した場合より、非同期の場合の方がシナプス刈り込みは促進されることも報告されている<ref name=ref29><pubmed>22619332</pubmed></ref>。さらに、一部の運動神経線維のみでシナプス伝達を遮断すると、その遮断された神経線維からのシナプスは除去される確率が高く、遮断されていない神経線維は維持される確率が高い<ref name=ref30><pubmed>12879071</pubmed></ref>。すなわち、神経線維間での入力強度の差が、強化される線維と除去される線維を決定していると考えられる。これらのことから、線維間でシナプス入力量に差が生じることに加えて、線維間で活動のタイミングが異なるようになり、シナプス刈り込みが行われると考えられる。

====登上線維—プルキンエ細胞シナプス====

　[[グルタミン酸受容体]]である代謝型グルタミン酸受容体1型<ref name=ref31><pubmed>11739579</pubmed></ref>は、生後12日頃から17日頃に、弱いシナプスをプルキンエ細胞の細胞体から除去する因子として機能する<ref name=ref32><pubmed>9010206</pubmed></ref>。さらにmGluR1の下流の細胞内シグナル分子として、guanine nucleotide binding protein、alpha q polypeptide<ref name=ref33><pubmed>9391157</pubmed></ref>、 phospholipase Cβ4 （PLCβ4<ref name=ref34><pubmed>9861037</pubmed></ref>、protein kinase Cγ（PKCγ）<ref name=ref35><pubmed>8548808</pubmed></ref>が関与する。mGluR1は、平行線維のシナプス入力により、平行線維－プルキンエ細胞シナプス後部で活性化され、そこからプルキンエ細胞内でGαq、PLCβ4、PKCγの順でシグナルが伝わり、弱いシナプスが刈り込まれると考えられている。

　Cbln1の関連分子であるC1q-like protein 1は下オリーブ核細胞に選択的に発現し、登上線維—プルキンエ細胞シナプスで機能することで登上線維シナプスの選択的強化や除去に関わることが報告されている<ref name=ref44><pubmed>25611509</pubmed></ref>。さらに、プルキンエ細胞で発現するbrain-specific angiogenesis inhibitor 3（BAI3）が下オリーブ核からのC1ql1を受け取り、登上線維シナプスの強化や除去を制御することも明らかとなっている。

====網膜—外側膝状体シナプス====