「小胞グルタミン酸トランスポーター」の版間の差分

　通常グルタミン酸を放出しないニューロンにVGLUTを発現させるとグルタミン酸放出が喚起されることから、今日ではグルタミン酸作動性ニューロンの[[神経終末]]マーカーとして、抗VGLUT抗体が広く使用されている。興味深いことに、成体の脳においてVGLUT1とVGLUT2は異なるニューロンに発現している（図1）<ref name=ref11><pubmed>15102489</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed></pubmed></ref>。VGLUT1は主に[[大脳皮質]]・[[海馬]]に、VGLUT2は視床・[[視床下部]][[腹内側核]]・[[扁桃体]]に発現が認められる。また、[[小脳]]においては、平行繊維がVGLUT1を、登上繊維がVGLUT2を発現するなど、ここでも相補的な発現パターンを示す。一方、例外的にVGLUT1とVGLUT2の両方を発現するニューロンや、発達過程でアイソフォームの発現量が変化する例も報告されている<ref name=ref14><pubmed></pubmed></ref>。また、脳以外では、膵臓のα細胞やβ細胞、松果体、精子頭部のアクロソームでの発現が確認されており、末梢器官におけるグルタミン酸シグナリングの重要性が示唆されている<ref name=ref15><pubmed></pubmed></ref>。

　主要なVGLUTアイソフォームであるVGLUT1,2に比べて、VGLUT3を発現しているニューロンは極めて少ない<ref name=ref16><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed></pubmed></ref>。興味深いことに、VGLUT3は従来グルタミン酸作動性ニューロンと思われていなかったニューロン、例えば海馬や大脳皮質の[[GABA作動性]]ニューロンや[[モノアミン]]作動性ニューロンでの発現が認められることから、グルタミン酸と[[GABA]]や[[ドーパミン]]の共放出が示唆された。また、VGLUT3は神経終末のみならず、一部の細胞では細胞体や樹状突起での発現が認められることから、ポストシナプス側からのグルタミン酸放出による逆行性シグナル伝達を担う可能性が指摘されている。[[肝臓]]や[[腎臓]]においても発現が検出されているが、その生理機能は不明である。

　VGLUT1. VGLUT1[[ノックアウトマウス]]は、生後2~3週齢までは野生型と区別がつかないが、その後急激に成長が遅滞し死に到る<ref name=ref12 /> <ref name=ref18><pubmed></pubmed></ref>。この時期に食餌を人工的に行なうと、1年以上生存するとの報告もある<ref name=ref12 /> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref>。死に至る直前のVGLUT1ノックアウト[[マウス]]は、異常な驚愕反射を呈する。VGLUT1マウス由来の海馬[[初代培養]]細胞や海馬スライス標本では、グルタミン酸による[[興奮性]]神経伝達のほとんどが消失する。幼弱期に若干残存する活性は、おそらくVGLUT2の一過性な発現によると考えられている。VGLUT1のヘテロマウスから得られた神経標本での電気生理学的測定では、刺激に応答したグルタミン酸シナプス伝達や小胞内グルタミン酸量を反映するminiature EPSCの振幅は減少しないが<ref name=ref12 /> <ref name=ref18 />、長期増強（LTP）の減弱が見られる<ref name=ref19><pubmed></pubmed></ref>。また、モーリス[[水迷路試験]]における逆転学習の低下、不安傾向や鬱症状などを呈することから、VGLUT1の発現減少が脳機能に何らかの役割を果たすと考えられている<ref name=ref19 /> <ref name=ref20><pubmed></pubmed></ref>。

　VGLUT2. VGLUT2ノックアウトマウスは生後直後に、呼吸不能により死亡する。したがって、脳幹部位のVGLUT2陽性ニューロンが呼吸を支えるグルタミン酸シナプス伝達を担っていると考えられる<ref name=ref21><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed></pubmed></ref>。また、VGLUT2のコンディショナル・ノックアウトマウスも精力的に作成され、視床下部腹内側核や大脳皮質及び扁桃体のVGLUT2が欠損すると、それぞれ低血糖反応の低下や多動を含む統合失調症様の行動異常を示すことが明らかになった<ref name=ref23><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed></pubmed></ref>。また、VGLUT2のヘテロマウスの解析結果から、視床においてVGLUT2が司るグルタミン酸性神経回路が[[神経因性疼痛]]の発現に関与していることが示唆された<ref name=ref21 />。また、VGLUT2ヘテロマウスではminiature EPSCの振幅低下が検出され、VGLUT1ヘテロマウスの解析結果と一致しない。

　VGLUT3. VGLUT3ノックアウトマウスは、一見正常に産まれるが、聴覚障害を呈するのみならず、不安傾向の増大やてんかんを呈する。また、炎症や機械的な傷害に対する[[痛み]]の感受性が低下することから、VGLUT3が司る神経回路が痛みの受容に関与することが示唆された<ref name=ref25><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed></pubmed></ref>。

　グルタミン酸の[[シナプス小胞]]内への輸送は、プロトンの電気化学勾配を駆動力とする二次輸送である<ref name=ref28><pubmed></pubmed></ref>。小胞膜に存在する液胞型プロトンATPaseは、[[ATP]]加水分解のエネルギーを使って細胞質から小胞内腔にプロトンを運ぶことにより、膜電位勾配（小胞内が+）とpH勾配（小胞内が酸性）を形成する。哺乳類脳から精製したシナプス小胞を使った生化学的取込み測定の結果から、グルタミン酸の輸送は主に膜電位勾配によって駆動されると考えられているが、その詳細なメカニズムはいまだに不明である（図2）。一方、輸送の駆動力である膜電位勾配とpH勾配は、小胞膜上にある[[塩化物イオンチャネル]]の活性によって調節されるが、その分子実態は諸説ある。電位依存性Cl–チャネルファミリーの[[ClC-3]]とする説<ref name=ref29><pubmed></pubmed></ref>と、VGLUT自体がチャネル活性を持つとする説である<ref name=ref1 /> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref>。また、塩化物[[イオン]]がVGLUTに直接結合し、グルタミン酸輸送活性を調整するという仮説も提唱されており<ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed></pubmed></ref>、Cl–はプロトン電気化学勾配とVGLUTの両方を修飾している可能性が示唆されている。

　脳から精製したシナプス小胞で測定可能なグルタミン酸輸送速度は、時定数が数分程度であるが、カリックスのヘルドシナプスにおいては、室温で測定した場合、時定数15秒程度であることが報告されている<ref name=ref33><pubmed></pubmed></ref>。また、輸送速度は、細胞質のCl–濃度によって修飾されること、生後発達過程で徐々に速くなること等が示された。