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　脊椎動物において、ヒスタミンが[[GABAA受容体]]に作用するという報告がある[17]。また、ヒスタミンは、NMDA受容体を、そのポリアミン結合部位に作用して活性化させる[18,19]。
　脊椎動物において、ヒスタミンが[[GABAA受容体]]に作用するという報告がある[17]。また、ヒスタミンは、NMDA受容体を、そのポリアミン結合部位に作用して活性化させる[18,19]。
== リガンド、拮抗薬 ==
　H1受容体作動薬としては、2-メチルヒスタミン、H2受容体作動薬としては、4-メチルヒスタミン、ジマプリット、イムプロミジン、H3受容体作動薬としては、イメピップ、イメティット、R--メチルヒスタミン、H4受容体作動薬としては、クロザピン、4-メチルヒスタミンがある。
　このうち、H4受容体作動薬のクロザピンは、5-HT2A、D4、M1，α1受容体に拮抗作用を示し、統合失調症治療薬として用いられている。
　H1受容体拮抗薬は一般に抗ヒスタミン薬と言われているものである。第一世代H1受容体拮抗薬には、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン（ピリラミン）、プロメタジンなどがあり、第二世代H1受容体拮抗薬には、フェキソフェナジン、エバスチン、エピナスチン、オロパタジン、セチリジンなどがある。これらは、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患に対する第一選択薬である。第一世代の拮抗薬は、血液脳関門を通過して脳内に入るため、中枢抑制作用による眠気、抗コリン作用による口渇などの副作用が出る。第二世代の拮抗薬は血液脳関門を通過しにくいためこれらの副作用は少なく、通常はこちらを選択すべきである。
　H2受容体拮抗薬には、シメチジン、ファモチジン、ラニチジンなどがある。消化性潰瘍治療薬として用いられる。
　H3受容体拮抗薬には、チオペラミド、クロベンプロピット、プロキシファンがある。H3拮抗薬は、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、統合失調症、多発性硬化症の治療薬としての開発が進められている。
　H4拮抗薬には、チオペラミド、JNJ7777120（Johnson & Johnson社）がある。アレルギー性疾患や、リューマチなどの自己免疫疾患の治療薬としての可能性がある。
インバースアゴニストについて：　
H1受容体を例にとり説明する。受容体は、活性化状態と不活性化状態という２つの状態（コンフォメーション）をとりうる。アゴニスト（ヒスタミン）が結合した場合には、ほとんどが活性化状態になる。アゴニストがない状況では、大部分は不活性化状態にあるが一部は活性化状態にある。従って、わずかではあるが、受容体シグナル伝達が起こっている。アンタゴニスト（拮抗薬）は、通常受容体結合部位に結合して、アゴニストの結合を邪魔する（受容体に結合するが反応を起こさない）ものを言う。その定義においては、アンタゴニストは、受容体の活性化状態、不活性化状態の割合に影響を与えない。インバースアゴニストは、受容体のほとんどを不活性状態に移行させるものを言う。従ってインバースアゴニストが存在すると、アゴニストがなくてもわずかに起こっていた受容体反応を抑えることができる。この概念が有用になるのは、例えばアレルギー鼻炎の場合である。この症状が進んだ場合にはH1受容体レベルの上昇が考えられる[20]。すると、ヒスタミンが遊離されていない場合でも、H1受容体反応が進行しアレルギー反応が出てしまう。この反応はさらにH1受容体レベルを上げる。この悪循環を断ち切るには、H1受容体のインバースアゴニストを、できる限り早期に利用するのが有効である[21]。ほとんどのH1受容体拮抗薬はインバースアゴニストである。
　H1受容体の結晶構造がX線解析から明らかになった[22]。インバースアゴニストであるドキセピンが結合した不活性化状態の構造を見たものである。今後さらに特異性の高いH1拮抗薬の開発に役立つと考えられる。
　H3受容体、H4受容体はconstitutive activityがかなり高い受容体である[23,24]（すなわち、アゴニストがなくても受容体のかなりの割合が活性化状態にある）。H3受容体拮抗薬のチオペラミド、クロベンプロピットはインバースアゴニストである。H4受容体拮抗薬のチオペラミド、JNJ7777120は、動物種によって、インバースアゴニスト、パーシャルインバースアゴニスト、パーシャルアゴニスト、ニュートラルアンタゴニストと性質が異なるので注意が必要である[25]。
== 末梢機能 ==
　H1受容体を介して、気管支平滑筋収縮、腸管収縮、血管平滑筋弛緩、血管透過性亢進、Th1細胞活性化[26]、第一次求心性線維のC繊維上に存在して痒みを中枢に伝える作用などがある。
H2受容体を介して、胃酸分泌促進、心臓への陽性変時・陽性変力作用、Th1、Th2細胞の活性化を抑制する作用[26]等がある。
　H4受容体を介して、マスト細胞、好酸球の遊走を引き起こす。炎症、アレルギー反応に関与する。
== ヒスタミン神経系と中枢機能 ==
　ヒスタミンニューロン細胞体は、視床下部乳頭体（tuberomamillary nucleus）に集まっている。E1, E2, E3, E4, E5の５つの亜核に分類されている[27,28]。そこから脳内の各部位に投射している[29,30]。大脳皮質、扁桃体、黒質、線条体、海馬、視床、視床下部、小脳、脳幹部、脊髄などである。ヒスタミン神経の終末部位はバリコシティ（varicosity）と呼ばれるこぶ上の膨らみを多数形成し、そこのシナプス小胞からヒスタミンが遊離される。密接なシナプスの形成は殆ど見られない。
　ヒスタミンニューロンに発現している受容体として、GABAA receptor、GABAB receptor、nACh receptor、5-HT2 receptor、AMPA receptor、NMDA receptor、orexin receptor、TRH receptor、glycine receptor、P2X receptor、P2Y receptor、galanin receptorが判っている[30]。
ヒスタミンニューロンは自発発火をしている [30]。主な投射先である視床下部において、ヒスタミン遊離量は活動期に多く、休息期に少ないという日内リズムを示す[31]。
　上述のように、ヒスタミンニューロンは様々な脳部位からの入力を受け、神経線維を脳のほとんどすべての部位に送っている。ヒスタミンニューロンは均一ではなく、入力を受ける脳部位、投射部位に従って種々のタイプが存在すると考えられる[32]。
　H1受容体は、主として視床下部、脳幹、視床、大脳皮質に発現が見られ、H2受容体は、大脳基底核、扁桃体、海馬、大脳皮質に発現が見られる[30]。H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、グルタミン酸、GABAの遊離を抑制する。
　ヒスタミンの中枢機能は、２つに大別される。
# 脳内各ニューロンに存在するH1受容体、あるいはH2受容体刺激を介した作用
#ニューロン終末部位のH3受容体に作用し、ヒスタミン、ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニンなどの遊離抑制による作用
　H1受容体、H2受容体を介した機能としては、睡眠・覚醒[33]、学習記憶[34]、食欲調節[35]などがある。これらの機能を担う神経回路の特定のニューロンに、H1受容体、あるいはH2受容体が発現していて、ヒスタミンが作用することによりニューロン活動を調節（modulate）していると考えられる。
　H3受容体を介した機能としては、各種伝達物質の遊離調節によるものが考えられる。H3受容体がもともとconstitutive activityが高い受容体であることを考えると、正常時は脳全般の活動を大まかに調節していると考えてよい。むしろ、H3受容体拮抗薬（インバースアゴニスト）の作用が重要であり、各種伝達物質の遊離量を増やすことで、種々の病態の改善が期待できる[36,37]。
== 精神疾患との関連 ==
　パーキンソン病患者では、黒質、被殻、淡蒼球でヒスタミンレベルが顕著に増加している[38]。H3受容体に作用してドパミン遊離低下が起こっている可能性がある。統合失調症患者の前頭前皮質、帯状回のH1受容体量が減少している[39,40]。アルツハイマー病患者では、前頭葉、側頭葉でヒスタミンレベルが低下している[41]。
　H3受容体は各種の神経系のシナプス前膜に存在し、ヒスタミンの他、アセチルコリン、セロトニン、ノルアドレナリン、ドパミン、グルタミン酸、GABAの遊離を抑制する。H3拮抗薬は、これらの抑制を解除し遊離量を増やすため、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、統合失調症、多発性硬化症の治療薬となる可能性がある[36,37,42]。
　ヒスタミンは動揺病（乗り物酔い）の原因となる。空間認知の情報処理における齟齬からヒスタミンニューロンが活性化され、嘔吐中枢のH1受容体を活性化することによる。
　てんかん発作に対しては、ヒスタミンがH1受容体を介して抑制すること、H3拮抗薬が抑制すること、逆にH1拮抗薬は発作を悪化させること等が考えられているが、まだ確定していない[43]。
==関連項目==
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== 参考文献 ==
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