「間脳の発生」の版間の差分

魚類（条鰭魚類）の間脳の発生過程では，マウスや他の脊椎動物と同様にプロソメア１〜３と視床下部の領域が分化する．しかしながら，その後に分化していく神経核については他の脊椎動物には見られないようなものが出現する．その代表的なものが、間脳の腹側に発生するPG複合体（preglomerular complex）である。この神経核は発生期に視床などの間脳翼板領域の細胞が移動してくることによってできると考えられている<ref><pubmed> 17230016 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22586363 </pubmed></ref>。この神経核複合体からの軸索は哺乳類の視床の神経核のように終脳外套に投射している<ref><pubmed> 16134137 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22247053 </pubmed></ref>。しかしその投射先は哺乳類の新皮質（背側外套）とは必ずしも相同ではないらしい。

　発生期の間脳に存在するZliはこれまで調べられてきた脊椎動物の多くの種において、脳形成に関わるオーガナイザーとして重要な役割を担っている。Zliに相同な構造は、脊椎動物の姉妹群であるナメクジウオやホヤでは認められないものの、脊索動物の外群に当たる半索動物のギボシムシ（最近では半索動物と棘皮動物の類縁性が指摘され、これらは歩帯動物Ambulacrariaというクレードを構成する）でZliでのShhの発現に関わるエンハンサーの存在を示唆するデータが得られている[33][34]。そうであれば、このオーガナイザーの起源は歩帯動物と脊索動物の分岐以前に遡ることになる。

　間脳のプロソメア領域の起源については、現生脊椎動物の系統のうち、最も初期に分岐したとされる円口類（ヤツメウナギ類、ヌタウナギ類）において研究が進んでいる。発生期のヤツメウナギ前脳では、プロソメアを規定する遺伝子発現（''Pax6''、''Pax3/7''、''Lhx''などの相同遺伝子）が見られ、Zliには''Shh''に相同な遺伝子（''HhB''）が発現しており、視床下部の原基では''Nkx2.1''の相同遺伝子の発現が見られる。それらの領域から発生する神経要素も他の脊椎動物のものと対応している[35]。そして円口類のもう一つの系統であるヌタウナギでも遺伝子の発現様式は他の脊椎動物やヤツメウナギとよく似ていることが明らかとなっている[36]。このことから、脊椎動物の歴史において、円口類と顎口類（Gnathostomes）の分岐以前の段階で間脳のプロソメアを規定する分子基盤は成立していたと考えられる。ただし、間脳に入出力する神経路は動物ごとに多かれ少なかれ相違が見られる。例えば視覚系については、哺乳類以外の羊膜類では視神経は間脳の腹側でほぼ全てが交叉し（全交叉）、視神経は視床と中脳の視蓋に入力する（視神経の多くは視蓋に入力する）。そして視蓋から出た神経が視床の神経核（円形核）に入り、そこからの軸索が終脳の背側脳室稜（dorsal ventricular ridge: DVR）に投射する。一方、哺乳類では、視神経は間脳の腹側で完全には交叉しない（部分交叉あるいは半交叉）。ただし哺乳類でもクジラ類の視神経は全交叉あるいはそれに近い形態となる[37]。視神経は間脳の外側膝状体と中脳の上丘（視蓋に相同な領域）に入力し、外側膝状体からの軸索は新皮質の一次視覚野に投射する。このとき、視神経が部分交叉する哺乳類（食肉目や霊長目）では右目由来と左目由来の外側膝状体の軸索は混じり合うこと無く視覚野に入力し、眼優位性カラム（ocular domincance column）を形成する。視覚系のみならず、聴覚系の投射様式も哺乳類と鳥類・爬虫類では異なっている。魚類でも異なる感覚の求心性投射は終脳の特定の場所に局在しているが[27]、その投射領域は羊膜類とは異なる可能性がある。つまり、間脳はその発生メカニズムが確立された後、その基本形を維持しつつも、進化の過程で系統ごとに様々な改変がなされてきたと考えられる。

間脳の発生の進行に伴い、その内部には様々な神経回路が生じる。発生初期には基本的神経路（The early axon scaffold）として、脊椎動物で高度に保存された神経路が形成され、発生後期に作られる多くの神経路の足場としても重要な役割を担う[38][39]。これらのうち、間脳では後交連や手綱交連、tract of postoptic commissure（TPOC）などが発生する。後交連は、間脳の後方背側、中脳と接するところに生じ、視蓋前域（プロソメア1）を特徴づける構造となる。手綱交連は間脳の背側で後交連の前方に生じ、視床（プロソメア2）の特徴の一つとなる。これらの交連は円口類の段階から見られるため、脊椎動物の共通祖先の段階ですでに獲得されていた可能性がある。後交連と手綱交連はクジラ類では融合して交連複合体を形成する[40]。後交連やTPOCの形成にはPax6が関わるとされる[41][42]。

間脳からは終脳に向けて数多くの神経が伸びていく．特に羊膜類では視床に嗅覚以外の全ての感覚が集められ、そこから終脳に多くの軸索が入力する。これらの線維は一般的に「視床-終脳路」と呼ばれている．これらの神経がどのような仕組みで終脳に入力するのかについてはこれまでに主にマウスを用いて多くの研究がなされている。視床-終脳路の道筋には軸索をガイドするタンパク質群があり，視床の神経核から伸びる軸索は、それらのシグナルを受け取り応答することによって迷うことなく正確に目的地にたどり着く。例えば，視床下部に発現する''Nkx2.1'' は，神経ガイド分子の一種''Slit''の発現を調節しており，この分子の反発作用によって視床から終脳に伸びていく軸索は終脳の方向に向きを変える[43]。その他にも，視床の神経核では、神経ガイド因子の''Eph''（''EphA3'', ''EphA4'', ''EphA7''）が勾配をもって発現している。そのため、そこから伸びる軸索にはEphを多く発現しているものから少なく発現しているものがあり、それらの軸索は終脳側にあるエフリンA5の勾配に応答し、反発性相互作用により、Ephの濃度に応じて振り分けられることで特異的な投射が形成される[44]。また、誘因性のガイド因子であるNetrin1が視床の軸索を終脳へ誘引していくことにより多くの軸索が終脳へ入力できるようになるという報告がある[45]。ただし、Netrin1は視床前部のニューロンには誘因性に作用するが、視床後部のニューロンに対しては反発性に作用する。

　視床―終脳路は哺乳類では内包を形成し終脳半球の内側を通るが、これは羊膜類では例外的であり、他の羊膜類では線条体の外側を抜けるような経路をとる。この進路決定には、哺乳類の終脳で発現する''Slit2''が関与していることが知られている[46]。哺乳類のマウスでは軸索を誘引する働きを有する細胞群が外側基底核原基（LGE）から内側基底核原基（MGE）へ向けて移動するが、この際に''Slit2''が終脳の腹側から背側に拡大して発現することにより、その細胞群はSlit2の反発作用を受け、脳室から離れた領域に移動する。これにより、視床から伸長する軸索はこれら細胞群の誘引作用を受けられるようになり、神経線維は終脳の内側を通るようになる。一方、主竜類のように''Slit2''が終脳腹側に限局して発現をしていた場合、LGEからMGEへ移動する細胞群はSlit2による反発作用を受けず、細胞群は脳室に接した領域に移動する。すると、視床から伸長する軸索はこれら細胞群の誘引作用を受けないため、神経線維は終脳の外側を通るようになる。

哺乳類の多くでは口の周りに長い毛が見られる。それらはその付け根に血管が入るために空洞になっていることから洞毛と呼ばれる．これらのヒゲは上顎に規則正しい配置で並んでおり、鰓弓神経の一つである三叉神経の上顎枝によって支配されている。三叉神経の軸索は菱脳（後脳）のロンボメア２にある神経根を通って菱脳に入り，菱脳の前方にある三叉神経主知覚核と、後方にある三叉神経脊髄路核に入力する．これらの神経核の中では，神経細胞が洞毛の空間的な配置をそっくりそのまま写し取ったかのように配置されており、その形態はバレレット（barrelettes）と呼ばれている。哺乳類の三叉神経系では，菱脳のニューロンの配置によってつくられた地図がその位置関係を保ったまま間脳へ，そして最終的に終脳の体性感覚野へ伝えられている．間脳の視床後内側腹側核で見られるパターンはバレロイド（barreloids）、終脳で見られるものはバレル（barrels）と呼ばれている。こうした地図は生後に神経活動依存的な仕組みによって形成されるが、発生期に発現する転写因子もその形成に間接的に関わることが知られている。視床腹側内側核のバレロイドの形成は''DRG11''やNMDA受容体の変異体で異常が生じる[47]。また、菱脳（後脳）に発現する''Hoxa2''のコンディショナルノックアウトマウスでもその形成が妨げられるが、これは後脳の三叉神経主知覚核にできるバレレットの形成が妨げられたことによる二次的な影響であると考えられる。

脊椎動物では、視覚の情報が視蓋（上丘）に投射する過程（網膜視蓋投射）では、鼻側の網膜の軸索は視蓋の尾側へ投射し，側頭部側の網膜の軸索は視蓋の吻側へ投射することで、トポグラフィックなマップが形成される。この過程では膜結合型のタンパク質でありチロシンキナーゼドメインを持つEphとそのリガンドである膜タンパク質ephrinとの反発的な相互作用が重要な役割を担っている[48][49]。前後軸方向の軸索投射においては、''EphA3''を強く発現する側頭部側の視神経は，視蓋に入るとリガンドであるephrinA2とA5と反発的に作用するためこれの強く発現する場所には入れず，ephrinの発現の弱い吻側でシナプスを作る。一方，EphA3をあまり発現していない鼻側の視神経は、視蓋に入ってもephrinnと相互作用があまり起こらないため尾側の方にまで伸長できる。また、背原軸方向の軸索投射にはEphBとエフリンBのシステムが関わる[50]。こうしたトポグラフィックなマップ形成には神経活動依存的な仕組みも必須である。